PREVENÇÃO DO CÂNCERDE PRÓSTATA1º Ten Al MANOEL ANTUNES DA SILVA PAULRIO DE JANEIRO2008
P324p Paul, Manoel Antunes da Silva.Prevenção do câncer de próstata. /. - Manoel Antunes da Silva Paul. / -Rio de Janeiro,...
RIO DE JANEIRO2008AGRADECIMENTOSAo meu orientador, médico urologista Jerônimo Ortiz Tatim, pela amizade e disponibilidade....
RESUMOO câncer de próstata (CaP) é o terceiro câncer mais comum em homens no mundo, com taxas deincidência e mortalidade q...
Prostate cancer (PCa) is the third most common cancer in men worldwide, with incidence andmortality rates that very marked...
2.2. DNA, RNA E PROTEÍNAS ............................................................................................ 092...
O câncer de próstata (CaP) é um fato da maior importância em termos de saúde pública,especialmente em países ocidentais. É...
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mesmo gene dá origem a diferentes proteínas. Isso ocorre porque a estrutura do gene é composta porsegmentos que codificam ...
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2.3.2 Genes Associados ao CâncerDos cerca de trinta mil genes que compõem o genoma humano, apenas algumas centenasforam im...
Conforme visto anteriormente, os mecanismos epigenéticos acarretam diferenças fenotípicasna expressão de genes, quando se ...
3 MARCADORES TUMORAIS3.1 INTRODUÇÃOO termo marcador tumoral refere-se a qualquer parâmetro bioquímico cuja detecção emteci...
O antígeno prostático específico (PSA) é uma glicoproteína produzida pelo epitélioprostático, encontra-se em altas concent...
As recomendações atuais sugerem que homens com mais de 50 anos de idade realizemexames periódicos anuais de toque retal e ...
4.2 HEREDITARIEDADEHomens com um parente de primeiro grau acometido pelo CaP apresentam risco três a quatrovezes maior de ...
Pacientes com elevado índice de massa corpórea, embora tenham risco menor de desenvolvero CaP, em virtude de seus níveis d...
6 PREVENÇÃO DO CÂNCER DE PRÓSTATA6.1 ORIENTAÇÃO DIETÉTICA E COMPORTAMENTALCada vez mais, sabemos que a forma com que nos a...
aconselhamento de dieta não está presente de forma contundente durante a formação do médico etampouco durante a consulta u...
retrospectivos. Porém, na maioria dos países, como no Brasil, essas bases de dados estão apenasiniciando e provavelmente d...
A cada dia, ganham mais atenção do público, e espaço na mídia, as recomendações para oconsumo de maior diversidade de frut...
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(KIRSH et al, 2006). Esse é um exemplo de que a alimentação balanceada contendo cinco ou maisporções diárias de frutas e v...
fezes e diarréia. Como fonte protéica, a soja é considerada mais saudável do que a carne e ajuda naperda de peso. Atualmen...
dentre eles o alfa-tocoferol. As maiores fontes de vitamina E são os óleos vegetais, verduras defolhas verdes, frutas seca...
população, esta prática não é isenta de risco. Além disso, a vitamina C encontrada naturalmente nasfrutas e vegetais parec...
6.4.9 Antiandrógenos (Quimioprevenção)O uso de finasterida para prevenir CaP é controvertido, pois ela causa elevação date...
Quando o assunto é carne, não há dúvidas de que os hábitos alimentares da sociedademoderna a incorporaram em excesso. Os p...
ocidentais. Entidades internacionais de nutrição vêm recomendando maior consumo de leite ederivados entre as crianças e ad...
A prevalência de obesidade tem crescido de maneira assustadora em todo mundo, levando aum aumento de várias doenças associ...
7 RASTREAMENTO DO CÂNCER DE PRÓSTATA7.1 DEFINIÇÃO E CARACTERÍSTICASRastreamento é a avaliação periódica e sistemática de u...
A idade de início do rastreamento ainda não foi precisamente definida. A maioria dos autoresindica 50 anos, apesar de have...
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REFERÊNCIASAMLING CL. Relationship between obesity and prostate cancer. Curr OpinUrol 2005.CLARK LC, DALKIN C, KRONGRAD A,...
STURGEON C. Practice guidelines for tumor marker use in the clinic. Clin Chem 2002.VENTER JC, ADAMS MD, MYERS EW, et al. T...
Prevenção do câncer de Próstata
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Prevenção do câncer de Próstata

Published on: Mar 4, 2016
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Transcripts - Prevenção do câncer de Próstata

  • 1. PREVENÇÃO DO CÂNCERDE PRÓSTATA1º Ten Al MANOEL ANTUNES DA SILVA PAULRIO DE JANEIRO2008
  • 2. P324p Paul, Manoel Antunes da Silva.Prevenção do câncer de próstata. /. - Manoel Antunes da Silva Paul. / -Rio de Janeiro, 2008.40 f. ; 30 cm.Orientador: Jerônimo Ortiz TatimTrabalho de Conclusão de Curso (especialização) – Escola de Saúdedo Exército, Programa de Pós-Graduação em AplicaçõesComplementares às Ciências Militares.)Referências: f. 39-40.1. Próstata - Câncer. I. Tatim, Jerônimo Ortiz. II. Escola de Saúde doExército. III. Título.CDD 616.651° Ten Al MANOEL ANTUNES DA SILVA PAULPREVENÇÃO DO CÂNCER DE PRÓSTATATrabalho de conclusão de curso apresentado à Escola de Saúdedo Exército, como requisito parcial para aprovação no Cursode Formação de Oficiais do Serviço de Saúde, especializaçãoem Aplicações Complementares às Ciências Militares.ORIENTADOR: DR JERÔNIMO ORTIZ TATIM
  • 3. RIO DE JANEIRO2008AGRADECIMENTOSAo meu orientador, médico urologista Jerônimo Ortiz Tatim, pela amizade e disponibilidade.À minha esposa, Mariana, pelo apoio e compreensão.
  • 4. RESUMOO câncer de próstata (CaP) é o terceiro câncer mais comum em homens no mundo, com taxas deincidência e mortalidade que variam muito entre os diferentes países. Desde o início dos anosnoventa, novos testes de rastreamento e o progresso nos tratamentos têm sido associados comdramáticas mudanças na incidência, estágio do diagnóstico e mortalidade desta doença. Embora ascausas específicas do início e da progressão do CaP não sejam ainda conhecidas, evidênciasconsideráveis sugerem que fatores genéticos e ambientais têm seu papel na evolução desta doença.Estudos epidemiológicos clássicos e moleculares têm identificado alguns potenciais fatores de riscoassociados com o desenvolvimento do CaP: idade, hereditariedade, raça, andrógenos, dieta, peso etabagismo. O diagnóstico histológico do CaP é feito, na maioria dos casos, por biópsia prostáticacom agulha. O CaP raramente causa sintomas até se tornar avançado. Assim, a suspeita de CaP queresulta em indicação de biópsia prostática é quase sempre suscitada por anormalidades encontradasao toque retal ou pela elevação do antígeno prostático específico (PSA) sérico. O tratamento do CaPé realizado por prostatectomia radical, radioterapia ou terapia hormonal, de acordo com a idade dopaciente e o estágio da doença. Por fim, a meta a longo prazo do entendimento dos fatores de risco edas bases moleculares do CaP é explorar as informações para desenvolver estratégias racionais paraprevenir a doença. Algumas estratégias de prevenção são a intervenção dietética (gordura, derivadosda soja, licopeno, selênio, vitaminas, chá verde), quimioprevenção (antiandrógenos) e exercíciosfísicos.Palavras-chave: Câncer. Próstata. Prevenção.ABSTRACT
  • 5. Prostate cancer (PCa) is the third most common cancer in men worldwide, with incidence andmortality rates that very markedly among different countries. Since the early 1990s, new screeningtests and improved treatments have been associated with dramatic shifts in the incidence, stage atdiagnosis and mortality of this disease. Although the specific causes of PCa initiation andprogression are not get known, considerable evidence suggests that both genetics and environmentplay a role in the evolution of this disease. Classic and molecular epidemiology studies haveidentified a number of potential risk factors associated with development of PCa: age, heredity, race,androgen, diet, weight and smoking. The histologic diagnosis of PCa is made, in the majority ofcases, by prostate needle biopsy. PCa rarely causes symptoms until it is advanced. Thus, suspicion ofPCa resulting in a recommendation for prostatic biopsy is most often raised by abnormalities foundon digital rectal examination or by serum prostate specific antigen (PSA) elevations. The treatmentof PCa is made by radical prostatectomy, radiation therapy or hormonal therapy, according with ageof the patient and staging of disease. Finally, the long-term goal of understanding the risk factors andmolecular basis for PCa is to exploit the information to develop rational strategies to prevent thisdisease. Some strategies of prevention are dietary intervention (fat, soy isoflavones, lycopene,selenium, vitamins, green tea), chemoprevention (antiandrogens) and physical exercises.Keywords: Cancer. Prostate. Prevention.SUMÁRIO1. INTRODUÇÃO ................................................................................................................. 082. BIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR DO CÂNCER ........................................... 092.1. INTRODUÇÃO ............................................................................................................... 09
  • 6. 2.2. DNA, RNA E PROTEÍNAS ............................................................................................ 092.2.1. Uma Breve Revisão ..................................................................................................... 092.2.2. Além da Estrutura Gênica .......................................................................................... 112.3. GENÉTICA DO CÂNCER .............................................................................................. 112.3.1. Alterações Genéticas Somáticas e Germinativas ...................................................... 112.3.2. Genes Associados ao Câncer....................................................................................... 122.3.3. Alterações Epigenéticas do Câncer ............................................................................ 133. MARCADORES TUMORAIS ......................................................................................... 153.1. INTRODUÇÃO ................................................................................................................ 153.2. ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO .................................................................... 164. FATORES DE RISCO PARA O CÂNCER DE PRÓSTATA .......................................184.1. IDADE .............................................................................................................................. 184.2. HEREDITARIEDADE ..................................................................................................... 184.3. ANDRÓGENOS ............................................................................................................... 184.4. FATORES RACIAIS E DIETA ....................................................................................... 194.5. TABAGISMO ...................................................................................................................195. DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DO CÂNCER DE PRÓSTATA ........................ 206. PREVENÇÃO DO CÂNCER DE PRÓSTATA ..............................................................216.1. ORIENTAÇÃO DIETÉTICA E COMPORTAMENTAL ............................................... 216.2. PADRÃO ALIMENTAR E DISTRIBUIÇÃO MUNDIAL ............................................ 226.3. METODOLOGIA, INQUÉRITO ALIMENTAR E SUAS LIMITAÇÕES .................... 226.4. ALIMENTOS E COMPOSTOS QUE DIMINUEM OS RISCOS DECARCINOGÊNESE ......................................................................................................... 246.4.1. Frutas e Hortaliças ...................................................................................................... 246.4.2. Tomate e Licopeno .......................................................................................................256.4.3. Soja ................................................................................................................................ 276.4.4. Vitamina A (beta-caroteno) ........................................................................................ 286.4.5. Vitamina E (alfa-tocoferol) ......................................................................................... 286.4.6. Vitamina C (ácido ascórbico) ..................................................................................... 296.4.7. Selênio ........................................................................................................................... 306.4.8. Chá Verde ..................................................................................................................... 306.4.9. Antiandrógenos (Quimioprevenção) .......................................................................... 316.5. EXERCÍCIOS FÍSICOS ................................................................................................... 316.6. ALIMENTOS E HÁBITOS QUE AUMENTAM OS RISCOS DECARCINOGÊNESE ......................................................................................................... 326.6.1. Carne e Gorduras Saturadas ...................................................................................... 326.6.2. Leite e Derivados ..........................................................................................................336.6.3. Tabagismo .....................................................................................................................336.6.4. Obesidade ......................................................................................................................346.6.5. Exposição Ocupacional ............................................................................................... 347. RASTREAMENTO DO CÂNCER DE PRÓSTATA .................................................... 367.1. DEFINIÇÃO E CARACTERÍSTICAS ........................................................................... 367.2. FAIXA ETÁRIA E INTERVALO ENTRE AS AVALIAÇÕES .................................... 367.3. INSTRUMENTOS USADOS .......................................................................................... 377.4. RESULTADOS DE RASTREAMENTOS ...................................................................... 378. CONCLUSÃO ................................................................................................................... 38REFERÊNCIAS .................................................................................................................... 391 INTRODUÇÃO
  • 7. O câncer de próstata (CaP) é um fato da maior importância em termos de saúde pública,especialmente em países ocidentais. É o sexto câncer mais comum no mundo (em número de casosnovos), o terceiro mais comum em homens e a neoplasia mais comum em homens europeus,americanos e de algumas partes da África.No Brasil, representa o segundo câncer mais comum em homens, superado apenas pelostumores de pele não-melanomas, e o segundo em mortalidade, precedido apenas pelo câncer depulmão (SOUTO; RHODEN, 2004). Segundo dados do Instituto Nacional do Câncer (INCA), sãoestimados 47.280 casos novos com 14.000 mortes por CaP para 2008, com uma incidência de 52casos novos para 100.000 homens (INCA, 2008). Portanto, cosiderando-se que o CaP ocorreexclusivamente em homens e que a população de militares brasileiros é, na sua grande maioria,composta por indivíduos do sexo masculino, justifica-se a importância do estudo desta patologia.Desde o início dos anos noventa, novos testes de rastreamento e o progresso nos tratamentostêm sido associados com dramáticas mudanças na incidência, estágio do diagnóstico e mortalidadedesta doença. Maiores avanços na biologia molecular e na epidemiologia têm trazido novas noçõesna etiologia e na biologia do CaP. Estes avanços prometem transformar o entendimento destapatologia e, provavelmente, levarão a novos e melhores caminhos para prevenir e tratar o CaP emum futuro próximo.O objetivo do presente trabalho é realizar uma revisão bibliográfica atualizada sobre o CaP,abordando prevenção e rastreamento da doença, além de aspectos gerais pertinentes, como biologiacelular e molecular do câncer, marcadores tumorais, diagnóstico e tratamento.2 BIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR DO CÂNCER2.1 INTRODUÇÃO
  • 8. A medicina contemporânea vem sendo revolucionada pela aplicação dos conhecimentosoriundos dos laboratórios de biologia celular e molecular. Entre as diversas disciplinas médicas, aoncologia vem sendo provavelmente a principal responsável e a maior beneficiária dessesconhecimentos. Os cinqüenta anos que separam a descrição da estrutura química do ácidodesoxirribonucléico (DNA), por Watson e Crick, e o seqüenciamento completo do genoma humano,por grupos de colaboradores internacionais (VENTER et al, 2001), permitiram avanços científicos etecnológicos que começam a ter aplicação prática na uro-oncologia. Em geral, as bases moleculareshoje permitem definir o câncer não como uma única doença, mas sim como um grupo heterogêneode entidades patológicas que têm em comum o desequilíbrio entre proliferação e morte celular,sendo este desequilíbrio o resultado de inúmeras alterações genéticas e epigenéticas, a maioria delasde caráter somático (WROCLAWSKI; GLINA, 2007).2.2 DNA, RNA E PROTEÍNAS2.2.1 Uma Breve RevisãoO chamado “dogma central da biologia molecular” sustenta o conceito do fluxo deinformação biológica dentro da célula, segundo o qual a informação genética armazenada naseqüência de ácidos nucléicos do DNA é transmitida ao ácido ribonucléico (RNA) e às proteínas. ODNA tem a capacidade de se auto-replicar, no caso da divisão celular, e também de servir comomolde para a síntese de RNA, no processo da transcrição gênica. Uma das formas de RNA,denominada RNA mensageiro, é o principal responsável pelo processo de tradução ou sínteseprotéica, que ocorre no âmbito dos ribossomos e que permite a produção dos verdadeiros efetoresdas funções celulares, as proteínas.O DNA é o substrato estrutural do gene, cuja definição é funcional. Ou seja, o gene é umsegmento de DNA com função de síntese protéica. Apesar disso, recomenda-se atenção para oseguinte fato: em alguns casos, é comum referir-se a genes, ou ao nível de expressão gênica, quando,na verdade, o experimento utilizado serviu para quantificar RNA ou proteínas. Assim, o próprioconceito de gene vem sendo usado na literatura de uma forma menos rigorosa, para fazer referênciaaos três componentes funcionais de um gene (o DNA, o RNA e a proteína).Atualmente, sabe-se que o genoma humano é formado por aproximadamente trinta mil genes.Entretanto, o processo de síntese protéica é capaz de gerar um número muito maior de proteínas. Emoutras palavras, não há uma correspondência exata entre o número de genes e de proteínas. Atribui-se essa falta de correspondência numérica ao processo de splicing alternativo, segundo o qual um
  • 9. mesmo gene dá origem a diferentes proteínas. Isso ocorre porque a estrutura do gene é composta porsegmentos que codificam proteínas (os éxons) e elementos reguladores (os íntrons). No momento datranscrição, são os éxons que servem de molde para a síntese de RNA, já que os íntrons sofremsplicing, ou seja, são “recortados”, enquanto os éxons são combinados seqüencialmente. Entretanto,um mesmo gene pode usar diferentes combinações de éxons no momento da transcrição. Essefenômeno, denominado splicing alternativo, permite combinações diferentes de éxons, o que leva àformação de diferentes transcritos de RNA e, conseqüentemente, de proteínas com seqüências deaminoácidos distintas entre si. Evidentemente, esse fenômeno não é casual, ocorrendo de acordocom estímulos específicos que variam conforme a situação metabólica e genética da célula.Outro aspecto da transcrição gênica que merece menção é a especificidade dos genes que sãotranscritos num determinado tipo de célula. Embora o genoma seja o mesmo em todas as célulasnucleadas do organismo, os tipos celulares diferem entre si, e acredita-se que isso se deva adiferenças quantitativas e qualitativas na expressão de genes. Alguns genes, que codificam proteínasestruturais comuns a diversos tipos de célula, são expressos na maioria das células do organismo.Este é o caso, por exemplo, do gene para a actina, proteína estrutural que entra na composição docitoesqueleto. Outros genes são expressos em apenas alguns tecidos. A título de exemplo pode-secitar o antígeno prostático específico (PSA), cujo gene, embora presente no genoma de todas ascélulas, é expresso apenas no tecido prostático. Os mecanismos que fazem com que a expressão dealguns genes ocorra em apenas alguns tipos de células são ainda pouco compreendidos, masacredita-se que essa especificidade seja devida, ao menos em parte, a fenômenos epigenéticos, vistosa seguir (FERREIRA; ROCHA, 2004; VOGELSTEIN; KINZLER, 1997).2.2.2 Além da Estrutura GênicaA seqüência de ácidos nucléicos, que compõem o DNA, representa o aspecto central dabiologia celular, já que a diferença entre os indivíduos, a capacidade de auto-replicação das células eaté mesmo a diferença entre as células normais e neoplásicas devem-se, em grande parte, à estruturados genes. Assim, mutações, polimorfismos gênicos, deleções e outras alterações da estrutura doDNA são responsáveis pela síntese de diferentes proteínas e, conseqüentemente, pela existência dediferentes células e de diferentes indivíduos. Em outras palavras, alterações genotípicas condicionamdiferenças fenotípicas. Entretanto, sabe-se atualmente que a seqüência de ácidos nucléicos não é oúnico determinante da função gênica. Outros mecanismos bioquímicos são tão importantes quanto aseqüência genética propriamente dita. Esses mecanismos, denominados epigenéticos, podem serresponsáveis por variações fenotípicas na presença de um mesmo genótipo. Curiosamente, os
  • 10. mecanismos epigenéticos também são herdados na divisão celular e através das gerações(WEINBERG, 2006).2.3 GENÉTICA DO CÂNCER2.3.1 Alterações Genéticas Somáticas e GerminativasUm dos termos que mais causa confusão quando se fala em biologia molecular de câncer é apalavra genético, cujo emprego é feito, com freqüência, de maneira imprecisa. Evidentemente, tudoque diz respeito aos genes é genético, mas, com freqüência, emprega-se o termo como sinônimo dehereditário. Na verdade, nem tudo o que é genético é hereditário, e nem tudo o que é hereditário égenético. Já foi visto anteriormente que algumas alterações epigenéticas – portanto, não genéticas –são hereditárias. Da mesma forma, grande parte das alterações genéticas detectadas no câncer éadquirida durante a vida do indivíduo, provavelmente pela exposição prolongada a agentescarcinogênicos. Assim, fala-se em alterações genéticas germinativas e somáticas. As alteraçõesgerminativas estão presentes desde a concepção do indivíduo, sendo encontradas em todas as suascélulas (obviamente, o caso de um indivíduo mosaico seria uma notável exceção). Por outro lado, asalterações somáticas ocorrem apenas em determinadas células e tecidos (WROCLAWSKI; GLINA,2007).Hoje em dia, sabe-se que o câncer é essencialmente um conjunto de doenças genéticassomáticas, já que em aproximadamente 90% dos casos as alterações genéticas ocorreram em célulassomáticas do indivíduo. Em apenas 5% a 10% dos casos de câncer as alterações genéticas são dotipo germinativo, ou seja, foram herdadas pelo indivíduo. Nesses casos, é costumeiro falar-se emgenes de alto risco, cuja existência é postulada ou comprovada por estudos de epidemiologiagenética. A proporção de casos devida a alterações germinativas varia de tumor para tumor econforme a composição étnica de uma população. No câncer de próstata (CaP), por exemplo, estima-se que entre 5% e 10% dos casos sejam devidos a genes de alto risco, com mutações ou outrasalterações germinativas. Por outro lado, no câncer de bexiga a proporção de casos devida aalterações germinativas é menor que 1% (VOGELSTEIN; KINZLER, 1997). O reconhecimento daproporção de casos devida a alterações germinativas não implica, necessariamente, a descoberta dosgenes responsáveis. No caso do CaP, por exemplo, diversos genes de alto risco já foram implicados,e outros talvez venham a ser identificados no futuro (RUBIN; DE MARZO, 2004).
  • 11. 2.3.2 Genes Associados ao CâncerDos cerca de trinta mil genes que compõem o genoma humano, apenas algumas centenasforam implicadas na patogenia do câncer. De maneira simplificada, essas centenas de genes podemser divididas em três grupos funcionais: os oncogenes, os genes supressores de tumores e os genesde reparo do DNA. Alterações nesses genes podem ser somáticas ou germinativas, sendo asprimeiras muito mais freqüentes que as últimas.Oncogenes são genes cuja função se encontra aumentada em tumores. Em condiçõesnormais, os oncogenes codificam proteínas que participam de processos de replicação celular. Até hápouco tempo, era freqüente referir-se a esses genes como proto-oncogenes, para diferenciá-los dosoncogenes propriamente ditos, aqueles genes cuja função está aumentada apenas em tumores.Atualmente, muitos empregam a denominação oncogene de maneira indistinta no caso do genenormal e do gene encontrado no tumor que pode diferir do gene normal de forma qualitativa ouquantitativa. A principal diferença qualitativa é a mutação, que muitas vezes leva à síntese de umaproteína anômala, com função aumentada. Este é o caso, por exemplo, da mutação da proteína Ras,que ocorrem em alguns casos de CaP.A diferença quantitativa é freqüentemente devida à amplificação gênica, que faz com queuma célula apresente múltiplas cópias do mesmo gene. Este é o caso do gene HER-2 no câncer debexiga.Genes supressores de tumores são genes que, em condições normais, codificam proteínas quemodulam o processo de divisão celular. Nos tumores, a função dos oncogenes está diminuída, sejapor alterações qualitativas ou quantitativas. A principal alteração qualitativa num gene supressor detumor é a mutação, que muitas vezes leva à síntese de uma proteína anômala, com função alterada.Este é o caso, por exemplo, da mutação do gene p53 em alguns casos de CaP. Outra alteraçãofreqüente é a metilação, fenômeno que faz com que o gene fique silenciado, deixando de serexpresso na célula em questão. Isso pode ocorrer, por exemplo, com o gene INK4A/p16 no CaP. Aalteração quantitativa mais comum em genes supressores de tumores é a deleção do próprio gene,como ocorre com o retinoblastoma em alguns casos de CaP.Genes de reparo do DNA são genes que, em condições normais, codificam proteínas capazesde consertar erros que podem ocorrer durante o processo de divisão celular. Em vários tipos tumoraisa função dos genes de reparo do DNA está diminuída, em geral por mutações, que muitas vezeslevam à síntese de uma proteína anômala, com função reduzida (WROCLAWSKI; GLINA, 2007).2.3.3 Alterações Epigenéticas do Câncer
  • 12. Conforme visto anteriormente, os mecanismos epigenéticos acarretam diferenças fenotípicasna expressão de genes, quando se comparam células ou indivíduos distintos, mesmo que eles tenhama mesma estrutura genotípica. Uma das alterações moleculares mais prevalentes no câncer é ametilação de regiões promotoras de genes supressores de tumores; além disso, o câncer écaracterizado pela desmetilação de genes comumente metilados em células normais. Em uro-oncologia, as alterações no padrão de metilação gênica vêm gerando interesse crescente,especialmente no caso do CaP, cuja progressão se associa com a metilação de diversos genes. Alémdisso, as alterações no padrão de acetilação de histonas também vêm sendo consideradas como umalvo terapêutico em oncologia, já que algumas drogas são capazes de inibir as histonas desacetilases.Assim, o estudo desse padrão de acetilação vem gerando interesse no caso do CaP, podendo essasalterações modificar a função do receptor de andrógenos (DOBOSY et al, 2007).
  • 13. 3 MARCADORES TUMORAIS3.1 INTRODUÇÃOO termo marcador tumoral refere-se a qualquer parâmetro bioquímico cuja detecção emtecido ou líquido biológico possa indicar a presença de um tumor. Essas substâncias podem serproduzidas diretamente pelas células tumorais ou por outras células do organismo em resposta àpresença de um câncer.Os marcadores tumorais podem ser utilizados no rastreamento, no diagnóstico, namonitorização da resposta terapêutica ou na avaliação prognóstica dos tumores. Embora níveisanormais de um determinado marcador tumoral possam sugerir a presença de um tumor, raramenteuma alteração isolada em um marcador tumoral é suficiente para o diagnóstico de câncer. Portanto,os marcadores tumorais geralmente são utilizados em conjunto com outros exames diagnósticos,como exames de imagem e biópsia de tecidos, para confirmar a presença de uma neoplasia maligna.Os marcadores tumorais também podem ser utilizados para avaliação da resposta do pacienteao tratamento. A diminuição ou retorno aos níveis normais indicam uma boa resposta à terapia,enquanto o aumento progressivo indica o contrário. Após o término do tratamento, a determinaçãodo nível de um marcador específico pode ser utilizada para detectar a recorrência tumoral(STURGEON, 2002).A utilidade diagnóstica de um marcador tumoral depende da prevalência da doença no grupopopulacional considerado e do desempenho desse marcador como teste diagnóstico(WROCLAWSKI; GLINA, 2007).3.2 ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO
  • 14. O antígeno prostático específico (PSA) é uma glicoproteína produzida pelo epitélioprostático, encontra-se em altas concentrações no fluído seminal (1 milhão ng/mL) e apresenta afunção de liquefazer o coágulo seminal. O exato mecanismo pelo qual o PSA ganha acesso àcirculação sangüínea permanece desconhecido.O PSA foi identificado no tecido prostático humano em 1970, foi purificado e caracterizadoem 1979 e detectado no soro em 1980. Quando o PSA foi introduzido na prática clínica em 1988, oseu impacto no manejo do câncer de próstata (CaP) não foi totalmente compreendido. Após mais deuma década de sua introdução, pode-se afirmar que o tratamento do CaP divide-se em duas fases: aera pré-PSA e a era pós-PSA. Apesar de suas limitações, o PSA continua sendo o marcador tumoralde maior utilidade em toda a oncologia nos dias de hoje.A produção de PSA é “próstata-específica”, mas não “câncer-específica”. Conseqüentemente,a principal limitação do PSA como marcador tumoral é a sobreposição de valores dessa substânciaem pacientes com hiperplasia prostática benigna (HPB) e com CaP. Entretanto, o PSA produzidopelo CaP é encontrado no soro em quantidades até 10 vezes maiores por grama de tecido prostáticodo que aquele produzido por HPB.Os níveis de PSA podem estar temporariamente alterados em conseqüência de tratamentosfarmacológicos, doenças geniturinárias ou manipulações urológicas. Após seis meses de uso definasterida, o nível de PSA diminui aproximadamente pela metade, e esse fator deve ser consideradodurante o rastreamento de pacientes para CaP. Por outro lado, o uso de bloqueadores alfa-adrenérgicos não parece alterar o valor de PSA de maneira significativa. Em homens com mais de 50anos, observou-se um aumento discreto, 40% em média, do níveis de PSA uma hora apósejaculação. Os valores de PSA podem estar bastante aumentados durante um episódio de prostatiteaguda, e de maneira menos importante durante prostatite subclínica e retenção urinária. A massagemprostática e a biópsia de próstata por agulha podem acarretar um aumento de até duas e seis vezes nonível do PSA, respectivamente. Por sua vez, os estudos não demonstraram efeito do toque retal, docateterismo uretral e da cistoscopia sobre o PSA. O tempo para o retorno do PSA aos níveis normaisdepende da sua meia-vida (2 a 3 dias) e do que causou a sua elevação temporária. Portanto, é.prudente esperar entre 4 e 6 semanas após a resolução de um evento incitador para utilizar o PSA emalguma decisão clínica (WROCLAWSKI; GLINA, 2007).A disseminação do uso do PSA no rastreamento de câncer de próstata é responsável, emgrande medida, pelo "aumento" da incidência da doença e pelas mudanças no seu perfil nas últimasdécadas. Apesar de ser uma doença diretamente relacionada à idade, o CaP vem acometendoindivíduos mais jovens nos últimos 20 anos, passando de doença do idoso para doença do homemmaduro. Outra modificação se refere ao estadiamento, com o aumento do diagnóstico de tumores emestádios mais precoces (MAKINEN et al, 2003).
  • 15. As recomendações atuais sugerem que homens com mais de 50 anos de idade realizemexames periódicos anuais de toque retal e dosagem de PSA.À medida que o conhecimento sobre a biologia do CaP avança, espera-se que novos emelhores marcadores para esse tumor sejam identificados. Esses potenciais marcadores poderãosubstituir ou complementar o PSA. Entretanto, apesar de suas limitações, o PSA permanece como omelhor marcador tumoral disponível para o rastreamento, avaliação prognóstica e acompanhamentode pacientes com CaP (WROCLAWSKI; GLINA, 2007).4 FATORES DE RISCO PARA O CÂNCER DE PRÓSTATA4.1 IDADEO envelhecimento é o maior fator de risco conhecido para o câncer de próstata (CaP). Aos 50anos, até 30% dos homens podem ter o CaP diagnosticado. Conforme se envelhece, a incidênciaaumenta; após os 80 anos de idade, mais de 70% dos homens apresentam um foco neoplásico em suaglândula, durante necropsias (JÚNIOR et al, 2008).
  • 16. 4.2 HEREDITARIEDADEHomens com um parente de primeiro grau acometido pelo CaP apresentam risco três a quatrovezes maior de desenvolver a doença. Quando há dois familiares acometidos, o risco chega a ser 9,5vezes maior. Quanto maior o número de familiares acometidos, maior é o risco de desenvolver adoença, principalmente se o diagnóstico nos familiares ocorrer em idade precoce (menos de 55 anos)(JÚNIOR et al, 2008).4.3 ANDRÓGENOSHá mais de um século, sabe-se que alguns tumores apresentam o seu crescimentoinfluenciado pela presença de hormônios esteróides sexuais. No campo da uro-oncologia, Huggins eHodges relataram, em 1941, que a maioria dos pacientes com CaP avançado apresentava regressãoclínica importante após orquiectomia bilateral ou após administração de estrógenos.Três décadas após o descobrimento dos receptores de hormônios esteróides sexuais, ocorreuum grande avanço no entendimento do seu mecanismo de ação. Nos casos em que a célula tumoraldepende da ação hormonal para sobreviver, a ablação androgênica induz a apoptose, motivo peloqual funciona como tratamento antineoplásico (WROCLAWSKI; GLINA, 2007).4.4 FATORES RACIAIS E DIETAOs afro-americanos são os que apresentam as maiores incidências da doença, superando a dosdemais grupos étnicos norte-americanos (hispânicos e caucasianos). No estado de São Paulo, umestudo recente demonstrou que os negros se apresentam ao diagnóstico com doença mais avançada eem maiores estádios, em relação aos brancos e amarelos.Nos países ocidentais, verifica-se maior incidência de CaP, onde predomina a ingesta degorduras saturadas, derivados do leite e cálcio e carne vermelha. Em contrapartida, nos paísesasiáticos em que predomina a ingesta de antioxidantes naturais, como raízes, vegetais de coresamarela, verde e vermelha, chá verde e gorduras insaturadas, como ômega-3, encontrada em peixes,a incidência é bastante reduzida.
  • 17. Pacientes com elevado índice de massa corpórea, embora tenham risco menor de desenvolvero CaP, em virtude de seus níveis de antígeno prostático específico (PSA) serem menores que o dapopulação normal, têm maior chance de desenvolverem neoplasias mais agressivas que os demais(JÚNIOR et al, 2008).4.5 TABAGISMOO tabagismo é um fator de risco comum para câncer de pulmão, bexiga e outros carcinomasepiteliais. Existe uma pequena concordância sobre o papel do tabagismo com o risco de CaP.Estudos prospectivos positivos e negativos têm sido relatados (WALSH et al, 2002).5 DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DO CÂNCER DE PRÓSTATAA história médica contribui pouco para o diagnóstico de câncer de próstata (CaP) em estágiosiniciais. Somente após um logo período de evolução, pode produzir sintomas principalmente porextensão local do tumor ou pelo aparecimento de metástases. Sintomas de obstrução do trato urinárioinferior, hematúria e hemospermia podem estar associados ao desenvolvimento de um CaP. De outraforma, metástases podem produzir dor óssea, fraturas ósseas patológicas, edema dos membrosinferiores e da genitália externa, anemia, anorexia, astenia e emagrecimento. Deste modo, deve-sedar ênfase ao diagnóstico precoce, fase em que geralmente são assintomáticos.O exame digital da próstata (toque retal) é um dos principais métodos para o diagnóstico doCaP, muito embora isoladamente possua limitações. Associado ao antígeno prostático específico(PSA), o toque retal é uma arma importante para a indicação de ultrassom trans-retal com biópsia depróstata . Este tem sido o método de escolha para a amostragem do tecido prostático na suspeita deum tumor maligno de próstata (SOUTO; RHODEN, 2004).Quanto ao tratamento do CaP, este deve ser individualizado e baseado na agressividadepotencial do tumor, no estadiamento clínico, nas condições clínicas gerais do paciente, na suaexpectativa de vida e nas preferências do paciente e do médico. As principais modalidades detratamento são o acompanhamento vigilante, a prostatectomia radical, a radioterapia externa, abraquiterapia, a terapia hormonal e a quimioterapia (JÚNIOR et al, 2008).
  • 18. 6 PREVENÇÃO DO CÂNCER DE PRÓSTATA6.1 ORIENTAÇÃO DIETÉTICA E COMPORTAMENTALCada vez mais, sabemos que a forma com que nos alimentamos e hábitos que adquirimosinfluenciam na saúde e no aparecimento e evolução de doenças. Alguns tumores podem serprevenidos por intervenções dietéticas e comportamentais, enquanto outros são influenciados quaseexclusivamente por fatores genéticos ou fatores ambientais não modificáveis. Por exemplo, autilização de substâncias como o tabaco e bebidas alcoólicas, a exposição solar e a dieta estãorelacionadas com o desenvolvimento de algumas neoplasias. As pessoas podem mudar seus hábitospara reduzir o risco de câncer, e isso não é diferente quando falamos em tumores urológicos,especialmente no câncer de próstata (CaP) (WROCLAWSKI; GLINA, 2007).Alguns fatores de risco para o desenvolvimento de neoplasia urogenital já foram bemestabelecidos, entre eles a criptorquidia no câncer de testículo e o tabagismo no câncer de bexiga. Noentanto, o aparecimento das neoplasias envolve diversos fatores, muitos dos quais ainda estão sendoestudados. Entre os mais importantes e que têm merecido grande atenção estão os fatores dietéticos esua influência em todos os estádios do câncer. A nutrição pode prevenir, alterar a progressão e, emalguns casos, reverter o processo canceroso (WALSH et al, 2002). Atualmente, já foi demonstradoque a imunidade do indivíduo pode ser influenciada pela ingestão de alimentos que aumentam aatividade das células natural killer, que possuem a função de bloquear a atividade de bactérias evírus. Processos álgicos e inflamatórios podem ser minimizados, e o enriquecimento da dieta comcertos nutrientes reduz os efeitos dos radicais livres, capazes de afetar o material genético das célulascorporais.A dieta e os hábitos podem interferir de maneira muito significativa na vida das pessoas, edeveriam ser mais valorizados, mesmo dentro de uma abordagem especializada. Porém, o
  • 19. aconselhamento de dieta não está presente de forma contundente durante a formação do médico etampouco durante a consulta urológica. A seguir veremos, de maneira objetiva, as evidências atuaisacerca da dieta nos processos de iniciação, desenvolvimento e desfecho dos cânceres urológicos.Com isso, podemos orientar inicialmente os pacientes, esclarecer as dúvidas mais comuns doconsultório de urologia e também atuar na prevenção primária (WROCLAWSKI; GLINA, 2007).6.2 PADRÃO ALIMENTAR E DISTRIBUIÇÃO MUNDIALOs diferentes hábitos de vida e dieta contribuem para os diferentes níveis de incidência eprevalência dos diversos tipos de câncer no mundo. Estudos populacionais revelam que as maiorestaxas de incidência de neoplasias estão concentradas nos países mais desenvolvidos. Isso pode serexplicado, em parte, pela maior longevidade das populações desses países. Entretanto, fatoresdietéticos também podem ser responsáveis pelas diferenças de incidência. Países como os EstadosUnidos possuem uma população com altas taxas de obesidade, sedentarismo e ingestão de gordurassaturadas, além de produtos industrializados, carentes de nutrientes. A dieta moderna, composta poralimentos refinados através de produtos químicos, é considerada, por alguns, a maior responsávelpelo desenvolvimento de neoplasias. Estudos sugerem que mais de 80% dos tumores ocorrem porresultado de baixa qualidade nutricional, hábitos de vida (tabagismo e alcoolismo, entre outros),ingesta de produtos químicos e outros fatores ambientais. De acordo com a Fundação Mundial dePesquisa em Câncer (World Cancer Research Fund - Londres/lnglaterra), se houvesse uma reduçãoda ingestão de gorduras saturadas e estímulo para consumo maior de vegetais e produtos integrais,manutenção de peso ideal para sexo/faixa etária e prática regular de atividade física, o risco decâncer poderia ser reduzido em até 40% (WROCLAWSKI; GLINA, 2007).6.3 METODOLOGIA, INQUÉRITO ALIMENTAR E SUAS LIMITAÇÕESPara identificar possíveis fatores de risco presentes na dieta e hábitos de vida na etiologia docâncer numa população, o melhor desenho metodológico é de estudo do tipo coorte, com grandetamanho de amostra e longo tempo de seguimento. Idealmente essas coortes ou grupo de pessoas,assim como seus hábitos de vida e alimentação, seriam registrados de maneira fidedigna desde onascimento; após o seguimento por várias décadas, poder-se-iam comparar os hábitos e dietas depessoas que desenvolveram algum tipo específico de doença, no caso o câncer, com pessoas que nãodesenvolveram tais doenças, identificando os fatores de risco mais prováveis. No entanto, coortes dealta qualidade, sem perda significativa de seguimento de pacientes, são muito raras. Alguns paísesdesenvolvidos possuem um bom registro de bases populacionais que dão origem a muitos estudos
  • 20. retrospectivos. Porém, na maioria dos países, como no Brasil, essas bases de dados estão apenasiniciando e provavelmente demorarão décadas para serem confiáveis e representativas para análise.Mais freqüentes do que os estudos de coorte, são os estudos do tipo caso-controle, que são maissimples, rápidos e de menor custo. Porém, esse tipo de estudo deve ter seus resultados sempreavaliados com maior cautela, já que são retrospectivos e sujeitos a maior quantidade de viéses doque os estudos de coorte.Diferentemente, quando queremos avaliar uma intervenção, como é o caso da suplementaçãoda dieta com algum nutriente, o desenho de estudo mais adequado para avaliar sua eficácia é oestudo randomizado controlado, também com tamanho de amostra e tempo de seguimentosuficientes para minimizar as possibilidades de viéses que comprometam a conclusão do estudo.Outra grande limitação que pode levar a viéses é a escolha do inquérito alimentar. Comodependem, na maioria das vezes, das informações dadas e lembradas pelos sujeitos da pesquisa e dahabilidade do entrevistador de estimar a quantidade de alimento consumido, os inquéritosalimentares estão muito sujeitos a informações imprecisas. Além disso, esses levantamentosfreqüentemente focam em nutrientes de maneira isolada, sendo que o padrão de consumo sempre éuma combinação de compostos. Considerando que outros fatores não-dietéticos promotores deneoplasia podem ocorrer simultaneamente, isso soma ainda dificuldades na identificação dos fatoresde risco. Assim, com tantas variáveis concomitantes, é sempre importante analisar com cuidado aclassificação de um alimento como carcinogênico ou anti-carcinogênico. Apesar disso tudo, oinquérito alimentar ainda é considerado um instrumento de grande valia, pois permite avaliar opadrão alimentar e a variação temporal em diferentes populações. Foi através de questionáriosalimentares que se verificou que a incorporação da dieta ocidental em povos migrantes trouxeconseqüências negativas e que podem ser observadas no desenvolvimento de diversas patologias,incluindo as neoplasias urológicas (WROCLAWSKI; GLINA, 2007).A seguir, avaliaremos os principais componentes relacionados à dieta e aos hábitos de vida,que têm sido foco de estudo para identificação de fatores de risco que podem ser relevantes paraajudar o profissional a atuar preventivamente ou modificar o prognóstico dos pacientes portadores detumores urológicos.6.4 ALIMENTOS E COMPOSTOS QUE DIMINUEM OS RISCOS DE CARCINOGÊNESE6.4.1 Frutas e hortaliças
  • 21. A cada dia, ganham mais atenção do público, e espaço na mídia, as recomendações para oconsumo de maior diversidade de frutas, verduras e legumes, criação de uma rotina de exercíciosfísicos e cultivo de hábitos de vida saudáveis para se manter a saúde. No entanto, somente umapequena parcela da população consegue seguí-las. São necessários acesso a informações, tempo econdição financeira para que se tenha um estilo de vida próximo do ideal. A maior parte dapopulação ainda é significativamente influenciada pela cultura do fast-food, consumindo porçõescada vez maiores de carne, gordura animal e produtos industrializados. Esses hábitos ruins estãosendo incorporados rapidamente pelos países ocidentais, levando a um aumento de doenças gravescomo obesidade, doenças cardiovasculares e neoplasias (WROCLAWSKI; GLINA, 2007).Até o momento, as pesquisas têm demonstrado de forma convincente que dietas ricas emfrutas e vegetais protegem contra diversas doenças, incluindo alguns tipos de neoplasias urológicas.A variedade de compostos, vitaminas e minerais ingeridos numa dieta bem planejada só trazbenefícios ao organismo. O benefício da dieta com pouca proteína animal e gordura se mostra maisevidente no CaP, o mais incidente entre os homens, e tem efeito positivo, porém mais discreto, nosoutros tumores urológicos. Uma dieta rica em vegetais e frutas reduz tanto o risco para odesenvolvimento do CaP como também possivelmente desacelera a progressão da doença jáinstalada (KOLONEL et al, 2000). Porém, a falta de benefício da dieta rica em frutas e verduras emalguns tipos de neoplasias urológicas não exclui a possibilidade de que a baixa ingestão dessesalimentos causaria um aumento de riscos.De maneira indireta, os estudos confirmam que a dieta predominantemente vegetarianadeveria ser um hábito adotado pela maioria da população mundial. Analisando um pouco mais afundo, os vegetarianos sempre defenderam que a exclusão de carne da dieta seria muito maissaudável do que a dieta onívora. Porém, o debate acerca dos benefícios da dieta vegetariana muitasvezes transcende às questões científicas. Muitos de seus praticantes o fazem por outras razões alémdas nutricionais, como religião, moral e respeito aos seres vivos. Dietas vegetarianas têm sidoassociadas a menores riscos de doenças cardiovasculares, diabetes, hipertensão e obesidade, entreoutros. Acredita-se que isso ocorre pelas menores quantidades de gordura, proteína e colesterolingeridas, e maiores quantidades de fibras, vitaminas, minerais e substâncias antioxidantes presentesna dieta, em comparação com a alimentação com grandes quantidades de carne. No entanto, nãodevemos nos esquecer que seus defensores também costumam ser contra o tabagismo, o consumo deálcool, o uso de drogas e o sedentarismo, apoiando um estilo de vida harmonioso do corpo com oambiente. Podemos supor que são estas atitudes que, provavelmente, contribuem para diminuir orisco de diversas doenças.As dietas ricas em frutas e verduras nos fazem pensar nas vantagens da dieta vegetariana paraa saúde em geral, bem como para a redução do risco de câncer e de outras doenças igualmentedebilitantes. Porém, com a vida moderna e cheia de estresses, e com tempo limitado para uma
  • 22. alimentação regular, há o risco de uma dieta totalmente vegetariana não fornecer todos os nutrientesnecessários, se não for bem planejada.A aplicação de uma mudança de estilo de vida, com a adoção de dieta vegetariana, tambémtem sido avaliada nos estudos clínicos, e os resultados têm sido bastante animadores no campourológico. Em pacientes que possuem CaP recorrente, a mudança para uma dieta baseada emprodutos de origem vegetal e medidas de redução do estresse parecem influenciar positivamente naevolução da doença, desacelerando o processo de crescimento tumoral. Para aqueles que gostam decarne e escolhem seguir uma dieta onívora, é importante ter em mente que, se ela for balanceada, apossibilidade de efeitos benéficos para a saúde é mantida da mesma maneira (ORNISH et al, 2005).6.4.2 Tomate e LicopenoCom tantos estudos avaliando dietas ricas em verduras e frutas e demonstrando resultadosbastante otimistas, têm sido realizadas tentativas para a identificação e isolamento de alguns de seuscompostos mais eficazes. O tomate é um fruto que vem atraindo muita atenção e tem sido estudadona prevenção de doenças cardiovasculares, no controle de dislipidemias e diabetes, e em diversostipos de câncer.O licopeno é um carotenóide presente em grandes quantidades no tomate, mas também estápresente em ricas quantidades em outras frutas como goiaba, melancia e mamão papaia. Ele possuiatividade antioxidante potente, maior que a do alfa e do beta-caroteno, pois não é convertido emvitamina A quando ingerido. Estudos iniciais sugeriram que tomates industrializados na forma demolho ou pasta de tomate constituem uma fonte mais rica em licopeno do que suco ou fruta crua,porque o seu aquecimento no processo de cozimento permite que o organismo o absorva maisrapidamente.O risco de CaP é freqüentemente associado com níveis elevados de fator de crescimentoinsulina-like-1 (IGF-l) e redução da proteína ligadora de IGF-3 (IGFBP-3). O licopeno demonstrou-se capaz de aumentar significativamente os níveis de IGFBP-3 e reduzir a expressão do receptor deIGF-l, além de possuir a propriedade de reduzir a proliferação de células neoplásicas e induzir suaapoptose. Assim, havia uma grande expectativa em relação à capacidade do licopeno em prevenir oCaP (WROCLAWSKI; GLINA, 2007).Diversos estudos de caso-controle e prospectivos têm sido realizados para avaliar se apresença de licopeno na dieta está associado ao risco para o CaP. Em uma metanálise, não foidetectado benefício clínico do licopeno na dieta como um fator protetor para o desenvolvimento deneoplasia de próstata. Recentemente, mais um estudo prospectivo foi publicado, e também não seevidenciaram diferenças significativas no risco de CaP relacionado com alto consumo de licopeno
  • 23. (KIRSH et al, 2006). Esse é um exemplo de que a alimentação balanceada contendo cinco ou maisporções diárias de frutas e verduras variadas é mais eficaz do que a ingestão de grandes quantidadesde um tipo particular de alimento ou suplemento, como ocorre também com o caso de algumasvitaminas. Da mesma forma, esse exemplo ilustra uma situação freqüente em epidemiologia docâncer: estudos observacionais sugerem que determinados hábitos alimentares reduzem o risco decâncer, mas estudos de intervenção não comprovam essa redução. Postula-se que isso se deva àdiferença entre o consumo de certas substâncias benéficas como parte de um hábito de vida e oconsumo de doses "farmacológicas" da substância, de maneira mais artificial. No primeiro caso, oindivíduo tem um hábito de vida saudável, e a substância protetora é apenas um marcador para essehábito de vida, em geral adotado desde a infância e a adolescência da pessoa. No segundo caso,indivíduos de todos os tipos, incluindo aqueles com piores hábitos de vida, tentam, a partir da idadeadulta, e por período relativamente curto de tempo, ingerir quantidades aumentadas da substânciaprotetora, muitas vezes sem sucesso (WROCLAWSKI; GLINA, 2007).6.4.3 SojaAvaliações epidemiológicas identificaram que povos orientais como os do Japão e da Chinapossuem baixas incidências de alguns tipos de neoplasias urogenitais, como a de próstata. Uma dasteorias está baseada nas características da dieta típica oriental, com altas quantidades de soja e seusderivados, que foram incluídos nos hábitos alimentares desses povos há mais de cinco mil anos. Osefeitos da soja na saúde das pessoas são atribuídos a um de seus componentes, as isoflavonas, quetambém são chamadas de fitoestrógenos por possuírem uma fraca atividade estrogênica.Pesquisadores acreditam que as isoflavonas contidas na soja possuem um papel na redução do riscode câncer, como observado entre os japoneses e chineses. Isso também é conseqüência de resultadosde experimentos em modelos laboratoriais e animais e de estudos populacionais que demonstraramque as isoflavonas da soja possuem o potencial de reduzir o risco de alguns tumores, incluindo os demama, próstata e cólon (WROCLAWSKI; GLINA, 2007; WALSH et al, 2002).Vários estudos clínicos foram realizados avaliando o papel da isoflavona derivada da soja norisco de CaP e, nos últimos anos, duas metanálises foram publicadas com resultados semelhantes.Esses estudos demonstraram a redução de risco estimado global em quase 30% para odesenvolvimento de CaP (YAN; SPITZNAGEL, 2005).O consumo do grão de soja é geralmente considerado seguro. Efeitos colaterais são raros,mas ocasionalmente podem ocorrer problemas gastrintestinais como epigastralgia, amolecimento das
  • 24. fezes e diarréia. Como fonte protéica, a soja é considerada mais saudável do que a carne e ajuda naperda de peso. Atualmente, a soja está sendo aplicada clinicamente como redutor de colesterol, deníveis pressóricos e para alívio de sintomas do c1imatério e osteoporose. Assim, o consumo de soja eseus derivados, como o tofu e o missô, deveriam ser estimulados e introduzidos de maneiracontundente nos hábitos alimentares dos povos ocidentais, de preferência o mais precocementepossível na vida dos indivíduos, para otimizar seus benefícios ao longo da vida (WROCLAWSKI;GLINA, 2007).6.4.4 Vitamina A (beta-caroteno)O beta-caroteno é um carotenóide que está presente em diversas frutas e vegetais, conferindoa elas as cores amarela e vermelha. Este é convertido em vitamina A pelo organismo após suaingestão. Com função antioxidante, muitos pesquisadores acreditam que o beta-caroteno possuipropriedades para prevenir o aparecimento de neoplasias.A suplementação de vitamina A ou do beta-caroteno tem sido estudada como possívelredutor de risco em tumores urológicos. É importante ressaltar que, como a vitamina A é umcomposto lipossolúvel, esta se acumula no fígado, e altas doses podem levar a efeitos tóxicos. Umestudo de suplementação da vitamina foi suspenso precocemente após terem sido detectadosaumentos do risco de neoplasia de pulmão em pacientes de alto risco (fumantes), do número deeventos cardiovasculares e das taxas de mortalidade global.Apesar de pesquisas pré-clínicas terem tido resultados positivos, os estudos epidemiológicosvêm trazendo resultados conflitantes entre os tumores urológicos. Alguns estudos mostraram que asuplementação de beta-caroteno pode reduzir em até 32% o risco de CaP em pacientes com baixosníveis séricos desta vitamina (WROCLAWSKI; GLINA, 2007).6.4.5 Vitamina E (alfa-tocoferol)A vitamina E é um nutriente essencial para o funcionamento do organismo, participando naconstrução de vários componentes celulares. Na verdade, ela representa um grupo de compostos,
  • 25. dentre eles o alfa-tocoferol. As maiores fontes de vitamina E são os óleos vegetais, verduras defolhas verdes, frutas secas, cereais, carne, gema de ovo, gérmen de trigo e produtos de trigo integral.Assim como a vitamina A, a vitamina E age como um antioxidante bloqueando a ação dos radicaislivres que lesam as células. Existem estudos sobre a vitamina E como proteção para infarto domiocárdio, redução de processos inflamatórios como artrites, aceleração de cicatrização dequeimaduras e redução de progressão de doenças neurológicas degenerativas (WROCLAWSKI;GLINA, 2007).Uma metanálise de 38 estudos sobre os efeitos das vitaminas C e E foi publicada em 2006 econcluiu que, apesar de efeitos positivos isolados, a análise global dos dados chegou a resultadospessimistas, pois não foram detectados efeitos na prevenção ou tratamento de câncer (COULTER etal, 2006). Seus efeitos na etiologia e evolução dos tumores urológicos também têm sido avaliados.Não há estudos avaliando o papel da vitamina E isoladamente na prevenção das neoplasiasurológicas, aparecendo nas pesquisas sempre na forma de associação com outras vitaminas eminerais. Alguns estudos mostram potenciais efeitos positivos da vitamina E na redução do risco decâncer renal e CaP em tabagistas, enquanto que outros mostram que há possível associação davitamina E com a redução do risco de neoplasias urogenitais (WALSH et al, 2002).Alguns estudos têm focado no papel da vitamina E no mecanismo de neurotoxicidadeperiférica induzida pela cisplatina, uma droga quimioterápica freqüentemente usada no tratamentodos tumores de bexiga e testículo. Em pequenos estudos randomizados, a vitamina E tem semostrado efetiva e segura em reduzir a incidência e gravidade do quadro neurológico associado como uso da cisplatina (WROCLAWSKI; GLINA, 2007).6.4.6 Vitamina C (ácido ascórbico)A vitamina C é encontrada em abundância em frutas cítricas, vegetais de folhas verdes,batatas, morango e pimentões. Muitos estudos têm demonstrado ligação entre o consumo dealimentos ricos em vitamina C e a redução do risco de câncer. No entanto, o consumo excessivo(maior que 2 g/dia) pode causar cefaléia, dores abdominais, diarréia, náusea, pirose e, possivelmente,cálculos renais (WROCLAWSKI; GLINA, 2007).Existem estudos que não mostraram benefício para a suplementação combinada de vitaminaE, vitamina C, beta-caroteno, selênio e zinco para prevenção do CaP. Em pacientes com CaP nãotratado, a suplementação de vitaminas E e C com a coenzima Q 10 também não parece ser eficaz,assim como a presença de vitamina C na dieta não confere proteção ao aparecimento de neoplasiasde bexiga e rins. Embora o grande consumo de suplementos de vitamina C esteja consagrado pela
  • 26. população, esta prática não é isenta de risco. Além disso, a vitamina C encontrada naturalmente nasfrutas e vegetais parece ser mais eficaz do que na forma de suplementação (COULTER et al, 2006).6.4.7 SelênioO selênio é encontrado naturalmente nos alimentos de origem animal, frutos do mar, carnes,cereais e, principalmente, na castanha do Pará, que o possui em altos teores. O selênio é um metalpesado encontrado no solo em todo o mundo. Sua quantidade varia de uma região para outra, e istoinfluencia diretamente na quantidade de selênio disponível nos alimentos produzidos. Plantas eorganismos microscópicos convertem o selênio em compostos orgânicos, incluindo o selenometione,que é a maior fonte de selênio nos alimentos. Esse mineral tem se mostrado promissor em prevenir oinício e a progressão de diversas neoplasias. As necessidades de selênio em seres humanos variam de40 a 55µg ao dia, com uma tolerância máxima de 400µg ao dia. Sinais de intoxicação incluem unhasdeformadas, vômito, fadiga, dormência ou perda de controle dos membros, queda de cabelo, dentes eunhas. Doses excessivas são potencialmente fatais. Em contrapartida, a deficiência de selênio nadieta pode causar cardiopatias, dores musculares e envelhecimento precoce.O foco das pesquisas tem se concentrado nas aplicações clínicas do selênio no CaP. Asuplementação de selênio para pacientes que possuem baixo nível basal desse mineral parece ter umefeito protetor para o aparecimento do câncer (CLARK et al, 1998). No entanto, nem todos osestudos são concordantes em seus resultados, e diante dos efeitos colaterais associados à intoxicaçãopor selênio, deve-se ter cautela em indicar a suplementação deste mineral com o intuito de prevenirneoplasia (WROCLAWSKI; GLINA, 2007).6.4.8 Chá verdeOutra diferença entre as dietas do Ocidente e do Oriente é o grande consumo de chá verde.Este fato também poderia explicar, em parte, a baixa incidência de CaP clinicamente significante empaíses asiáticos, visto que sua composição contém polifenóis (flavonóides), que são substânciasdotadas de atividades anticarcinogênicas (WALSH et al, 2002; KOFF et al, 2005).
  • 27. 6.4.9 Antiandrógenos (Quimioprevenção)O uso de finasterida para prevenir CaP é controvertido, pois ela causa elevação datestosterona circulante e isso poderia ocasionar progressão de lesões pré-malignas ou tumoreslatentes, não identificados no início do tratamento. Um estudo prospectivo randômico recente sugereque a finasterida ao final de um ano pode acelerar a conversão de neoplasia intraepitelial prostática(PIN) em câncer invasivo, pois 30% dos pacientes usando a droga desenvolveram CaP, comparadocom apenas 4% dos não tratados. Estes dados devem ser interpretados com cuidado, pois muitosindivíduos têm PIN ao início do tratamento. Por isso, apenas os resultados de estudos futuros podemdirimir estas dúvidas (WALSH et al, 2002; KOFF et al, 2005).Um novo inibidor da 5 alfa-redutase, a dutasterida, vem sendo utilizado no tratamento dahiperplasia prostática benigna (HPB) e seu potencial na prevenção do CaP está sendo testado emestudo prospectivo randômico (KOFF et al, 2005).6.5 EXERCÍCIOS FÍSICOSEstudos recentes evidenciaram provável redução no risco de CaP em pacientes com atividadefísica regular. Os benefícios da atividade física regular no risco de doença cardíaca são indiscutíveis,por isso as mudanças no estilo de vida podem ser benéficas, não apenas na prevenção do CaP, maspara a saúde geral do indivíduo. Recomenda-se uma atividade moderada por trinta minutos emquatro dias por semana, buscando-se atingir o peso ideal para a altura (KOFF et al, 2005).6.6 ALIMENTOS E HÁBITOS QUE AUMENTAM OS RISCOS DE CARCINOGÊNESE6.6.1 Carne e Gorduras Saturadas
  • 28. Quando o assunto é carne, não há dúvidas de que os hábitos alimentares da sociedademoderna a incorporaram em excesso. Os povos ocidentais de países desenvolvidos comem umamédia de 70g de proteína animal diariamente, num total de 107g de proteínas ou mais. Comparandocom os povos asiáticos, que ingerem em média um total de 56g de proteína, sendo que apenas 8gvêm de fontes animais, podemos afirmar que os povos ocidentais nutrem uma paixão por carne,influenciando os hábitos alimentares mundiais nas últimas décadas.A carne, principalmente a bovina, contém quantidades importantes de gordura do tiposaturada, que pode estar relacionada com o aumento de risco de câncer urogenital, bem como deoutras doenças. Além disso, o modo de preparo da carne pode adicionar maior risco, já que, quandocozida em altas temperaturas, libera aminas heterocíclicas como benzopirenos e piridinas, que emmodelos animais levaram a um maior risco de aparecimento de certos tipos de neoplasias, incluindoCaP. O boi é exposto a pesticidas, resíduos de organofosforados na sua dieta, contaminação viral ebacteriana, assim como a antibióticos e hormônios indutores de crescimento e lactação. Tudo isso sereflete na carne e na saúde de quem a consome sistematicamente.Estudos de base populacional têm mostrado uma associação positiva entre alguns tipos decarne, método de cozimento, quantidade de gorduras saturadas na dieta e o aumento de riscos deCaP, bexiga e rim. Ainda não se sabe ao certo se isto seria conseqüência da carne per se ou dassubstâncias liberadas quando a carne é submetida ao aquecimento.É possível que aprender a não depender somente de fontes animais para fornecimento deproteínas e seguir o exemplo dos povos orientais que mantêm o hábito de ingerir pequenasquantidades de proteína animal, dando preferência a carnes brancas e pobres em gordura, poderialevar a expectativa de vida dos povos ocidentais para um novo patamar (WROCLAWSKI; GLINA,2007).6.6.2 Leite e DerivadosO leite de vaca é uma das principais bebidas consumidas no mundo, possuindo um status dealimento básico. A principal justificativa para incentivar o consumo diário de leite de vaca é aquantidade de cálcio que contém. No entanto, na forma integral, o leite tem alta quantidade degordura, colesterol e proteína, é pobre em carboidratos e não possui fibras. Uma infinidade deprodutos populares é fabricada utilizando-se o leite: queijos, iogurtes, manteiga, creme de leite,sorvetes, fórmulas lácteas para bebês, sendo todos eles consumidos em larga escala em muitos países
  • 29. ocidentais. Entidades internacionais de nutrição vêm recomendando maior consumo de leite ederivados entre as crianças e adolescentes devido às suas maiores necessidades nutricionais e maiortaxa de crescimento; mesmo para adultos, ainda se recomendam três copos de leite ao dia.Existem indícios de que o consumo de laticínios não é desprovido de risco: os mesmos foramidentificados como possíveis fatores de risco para o aparecimento de CaP e testículo. As taxas deincidência e mortalidade dessas duas neoplasias se correlacionam com países que possuem maiorconsumo desses alimentos.Todas as campanhas e recomendações de consumo de leite perdem seu sentido quando aspesquisas demonstram tantas desvantagens, promovendo problemas como doenças cardíacas,alergias e até mesmo câncer. A julgar pelas informações científicas disponíveis, ideal seria quereduzíssemos ou parássemos totalmente o consumo de leite e seus derivados quando atingíssemos aidade adulta, e não aumentássemos, como vem sendo estimulado. Evidentemente, outras fontes decálcio seriam necessárias, especialmente em mulheres (WROCLAWSKI; GLINA, 2007).6.6.3TabagismoAlguns hábitos são consagrados como fatores de risco para o aparecimento de câncerurológico. O tabagismo é reconhecido como a principal causa de neoplasia de bexiga, responsávelpor volta de 50% dos casos nos países desenvolvidos. Existe forte ligação entre a quantidade eduração do consumo de fumo com sua incidência e mortalidade.Outros tumores urológicos possuem relação causal com o uso de tabaco. Tanto o tabagismoativo quanto o passivo estão ligados a um maior risco de câncer renal, e talvez CaP(WROCLAWSKI; GLINA, 2007; WALSH et al, 2002).O tabagismo é alvo ideal para campanhas de promoção de saúde, pois seu uso dependeexclusivamente da escolha de seus consumidores. Porém, hábitos são muito difíceis de mudar. Sabercomo mudar e realmente fazê-lo são duas condições distintas. Apesar dos inúmeros estudoscientíficos divulgados pela mídia e de avisos do Ministério da Saúde contidos nas embalagens,milhões de brasileiros continuam a acender o cigarro todos os dias (WROCLAWSKI; GLINA,2007).6.6.4 Obesidade
  • 30. A prevalência de obesidade tem crescido de maneira assustadora em todo mundo, levando aum aumento de várias doenças associadas, como hipertensão, diabetes e doenças cardiovasculares.Além dessas doenças de alta morbidade e mortalidade, recentemente os estudos epidemiológicos têmidentificado a associação entre obesidade e risco de neoplasias.No caso do CaP, essa ligação parece ser bastante complexa, sem uma fisiopatogeniaesclarecida e com resultados intrigantes. A obesidade parece contribuir de forma independente paraum maior risco de CaP agressivo, de estádio mais avançado, maior escore de Gleason e maiormortalidade. Paralelamente, a obesidade reduz o risco de neoplasias menos agressivas, de baixograu. Esses achados parecem refletir a ação indireta da obesidade, ou seja, sua capacidade de alteraras características do tumor já estabelecido (AMLING, 2005).6.6.5 Exposição OcupacionalAlém da alimentação, o ambiente que rodeia os indivíduos pode expor o organismo asubstâncias carcinogênicas.Não há ocupação ou agente ocupacional com forte associação com risco de neoplasia depróstata. O contato com herbicidas e pesticidas agindo como modificadores hormonais podeinfluenciar o risco, porém ainda permanece especulativo. O cádmio, presente em inseticidas epesticidas, foi considerado como fator de risco durante muito tempo, mas não existem evidenciasepidemiológicas claras até o momento. Parece mais claro o aumento de risco de neoplasia depróstata entre os trabalhadores metalúrgicos e aqueles expostos a hidrocarbonos aromáticos, entreeles bombeiros, operadores de estação de força, trabalhadores da área de fundações, de malhaferroviária, limpadores de chaminés e operadores de máquinas pesadas (PARENT; SIEMIATYCKI,2001).
  • 31. 7 RASTREAMENTO DO CÂNCER DE PRÓSTATA7.1 DEFINIÇÃO E CARACTERÍSTICASRastreamento é a avaliação periódica e sistemática de uma população pertencente a umadeterminada faixa etária com o objetivo de detectar doença curável, em homens com boa expectativade vida saudável.Quanto às características de um rastreamento adequado, deve haver alto nível de evidênciasindicando redução de mortalidade e morbidade obtidas com o rastreamento e este deve ser clínica,social e eticamente aceitável pelos profissionais de saúde e pelo público. Além disso, os benefíciosdo rastreamento devem superar os danos físicos e psicológicos causados pelos testes, pelosprocedimentos diagnósticos e pelo tratamento, economicamente os custos devem ser compatíveiscom os benefícios obtidos e o tratamento para a doença rastreada deve ser eficaz (KOFF et al, 2005).7.2 FAIXA ETÁRIA E INTERVALO ENTRE AS AVALIAÇÕES
  • 32. A idade de início do rastreamento ainda não foi precisamente definida. A maioria dos autoresindica 50 anos, apesar de haver referências a 45 e a 55 anos. Homens de raça negra ou que tenhamdois ou mais parentes de primeiro grau afetados devem ser avaliados a partir de 40 anos (JÚNIOR etal, 2008).A idade limite superior deve corresponder a homens com expectativa mínima de vida de 10anos. A idade máxima avaliada varia de 69 anos a indefinida. A maioria dos autores sugere 69 a 74anos.O intervalo de tempo entre os exames deveria ser o mais longo possível sem prejuízo da taxade detecção de câncer curável para otimizar a relação custo/benefício. A avaliação anual é indicadana maioria dos trabalhos, inclusive pela American Cancer Society. Entretanto, há indícios de que ointervalo pode ser de dois anos para homens com antígeno prostático específico (PSA) inicial menorque 2,0 ng/ml. Trabalhos em andamento avaliam dois, três e até quatro anos de intervalo (KOFF etal, 2005).7.3 INSTRUMENTOS USADOSDesde o início dos procedimentos de rastreamento, no final dos anos oitenta, estudou-se ocomportamento de PSA, toque retal e ultrassom trans-retal.O toque retal é familiar a todo urologista e apresenta uma coincidência de indicação ou nãode biópsia de 84% entre examinadores diferentes.O PSA teve seu uso clínico introduzido em 1989 e provocou grande alteração no diagnósticoprecoce da doença. Vários limites de PSA foram estudados. Inicialmente foi usado 4,0 ng/ml, que é arecomendação do fabricante. O seu emprego isolado tem sensibilidade maior do que toque retal eultrassom trans-retal. A análise de variações do PSA como densidade, velocidade e ajuste à idadenão mostrou vantagens quando comparadas ao PSA de 4,0 ng/ml.Toque retal, PSA e ultrassom trans-retal foram combinados de várias formas possíveis.Toque retal mais PSA foram tão confiáveis quanto e significativamente mais baratos do queultrassom trans-retal mais PSA e hoje são considerados métodos complementares entre si quepermitem a detecção adequada de homens com câncer de próstata (CaP) (KOFF et al, 2005).7.4 RESULTADOS DE RASTREAMENTOSAo longo de diferentes rastreamentos, observou-se diminuição da incidência de PSA maiorque 4,0 ng/ml, diminuição no índice de detecção de CaP, diminuição na proporção de CaPclinicamente avançado, diminuição na taxa de indicação de biópsia de próstata, diminuição na
  • 33. proporção de CaP de alto grau entre os operados, aumento na taxa relativa de sobrevida por CaP,diminuição na mortalidade por CaP e que o estadiamento patológico mostrou 3% de CaPclinicamente não importantes (KOFF et al, 2005).8 CONCLUSÃOPelo que foi exposto nesta revisão bibliográfica, conclui-se que o câncer de próstata é umadoença masculina freqüente, de origem multifatorial (fatores genéticos e ambientais), geralmenteassintomática, passível de cura através do diagnóstico e tratamento precoces, que apresentapossibilidades prováveis de ser prevenida, principalmente por intervenção dietética e exercíciosfísicos, e cujo rastreamento é acessível, por PSA e toque retal.Não há um levantamento geral sobre a incidência e a prevalência do câncer de próstata nomeio militar brasileiro. Pode-se inferir que sejam semelhantes às estatísticas da população masculinaem geral.Todavia, levando-se em consideração o que foi relatado no presente trabalho, principalmentesobre prevenção primária do câncer de próstata, pode-se suspeitar que, na população masculinamilitar, a freqüência desta patologia seja menor. Isto porque os indivíduos selecionados paraingressarem no Exército são, em princípio, saudáveis, dotados de boa forma física e estimulados,constantemente, a manterem atividade física regular e dieta balanceada. Obviamente, nem sempreestes cuidados são devidamente seguidos.Por outro lado, a possibilidade de diagnóstico precoce, através do rastreamento do câncer depróstata, deva ser maior no meio militar, considerando-se que o acesso às consultas médicas e aosexames é mais fácil do que, por exemplo, no serviço público de saúde, do qual depende a maioria dapopulação.
  • 34. REFERÊNCIASAMLING CL. Relationship between obesity and prostate cancer. Curr OpinUrol 2005.CLARK LC, DALKIN C, KRONGRAD A, et al. Decreased incidence of prostatecancer with selenium supplementation: results of a double-blind cancer prevention trial. Br J Urol1998.COULTER ID, HARDY ML, MORTON SC, et al. Antioxidants vitamin C and vitamin Efor the prevention and treatment of cancer. J Gen Intern Med 2006.DOBOSY JR, ROBERTS JL, FU VX, et al. The expanding role of epigenetics inthe development, diagnosis and treatment of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. J Urol2007.FERREIRA CG, ROCHA GC. Oncologia Molecular. São Paulo: Atheneu, 2004.INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER (INCA). Estimativa 2008 – Incidência de Câncerno Brasil.JÚNIOR NRN, D’ANCONA CAL, PALMA PCR, NEVES PA. Urologia Prática. São Paulo: Roca,2008.KIRSH VA, MAYNE ST, PETERS U, et al. A prospective study of lycopen and tomato productintake and risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006.KOFF WJ, POMPEO ACL, DAMIÃO R, CARRERETTE FB. Diretrizes em Uro- Oncologia. Riode Janeiro: SBU- Sociedade Brasileira de Urologia, 2005.KOLONEL LN, HANKIN JH, WHITTEMORE AS, et al. Vegetables, fruits, legumes and prostatecancer: a multicentric case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000.MAKINEN T, TAMMELA TL, HAKAMA M, et al. Tumor characteristics in a population-basedprostate cancer screening trial with prostate specific antigen. Clin Cancer Res 2003.ORNISH D, WEIDNER G, FAIR WR, et al. Intensive lifestyle changes may affect the progressionof prostate cancer. J Urol 2005.PARENT ME, SIEMIATYCKI J. Occupation and prostate cancer. Epidemiol Rev 2001.RUBIN MA, DE MARZO AM. Molecular genetics of human prostate cancer. Mod Pathol 2004.SOUTO CAV, RHODEN EL. Urologia Oncológica. Rio de Janeiro: Revinter, 2004.
  • 35. STURGEON C. Practice guidelines for tumor marker use in the clinic. Clin Chem 2002.VENTER JC, ADAMS MD, MYERS EW, et al. The sequence of the human genome. Science 2001.VOGELSTEIN B, KINZLER KW. The Genetic Basis of Human Cancer. New York: McGraw-Hill, 1997.WALSH PC, RETIK AB, VAUGHAN ED, WEIN AJ. Campbell’s Urology. USA: ElsevierScience, 2002.WEINBERG R. The Biology of Cancer. London: Garland Science, 2006.WROCLAWSKI ER, GLINA S. Bases da Uro-Oncologia. São Paulo: Dendrix, 2007.YAN L, SPITZNAGEL EL. Meta-analysis of soy food and risk of prostate cancer in men. Int JCancer 2005.

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