Alejandro Lindarte C.
Residente Farmacología Clínica
Universidad de La Sabana
Departamento de Farmacología Clínica y Te...
POLIMIXINAS
Descubiertas en 1947
Grupo de antibióticos Polipeptídicos
5 compuestos químicos: Polimixinas A-E
Polimixin...
Estructura Química
Estructura Química
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Mecanismo de Acción
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Mecanismo de Acción
http://watcut.uwaterloo.ca/webnotes/Pharmacology/microbesBacterialMembranes
Farmacocinética
Farmacodinamia
Susceptibilidad
Resistencia
PK/PD
Compuestos de Colistina
Perfil Farmacocinético
Colistimetato Sódico
(CMS)
Colistina Base Polimixina B
Cmax NA 5- 7.5mcg/mL 1.8 mcg/mL
Tmax NA...
Farmacocinética
100%
61.1%
7%
31%
Vm: 23.6 min
Vm: 55.7 min
Bergen PJ, Bulitta JB, Forrest A, Tsuji BT, Li J, Natio...
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24 pacientes críticos, quienes recibían Polimixina B IV. Fueron enrolados, se
colectaron muestras de sangre y orina a las...
Discusión
Las concentraciones plasmáticas adecuadas se alcanzan mas
lentamente en Colistina, en comparación a Polimixina...
Farmacodinamia
• Perfil bactericida: AUC/tiempo
AUC= 20:
Reducción Log2 para Pseudomona
aeruginosa y Acinetobacter
baumannii
Susceptibilidad y Resistencia
Sensibilidad Usual Resistencia Usual
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Klebsiella sp.
Enterobacter sp.
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Susceptibilidad y MICs
Activo contra Bacterias Gram negativas
Bacterias Gram positivas son usualmente resistentes.
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Susceptibilidad y MICs
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Susceptibilidad y MICs
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Mecanismos de Resistencia
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Mecanismos de Resistencia
Modificación de LPS:
• Sustitución de los fosfatos con grupos cargados
positivamente por expr...
Mecanismos de Resistencia
expresión de OprH :
• Estabilización de membrana en ausencia de Mg2+
Expresion de Proteasas, ...
Efectos Adversos
Toxicidad y precauciones
interacciones
TOXICIDAD
Efectos Adversos
Polimixina B
• Reacciones
anafiloides
• Eosinofílina
• Fiebre
• Urticaria y exantema
• Nefrotoxici...
Precauciones y Contraindicaciones
Contraindicaciones
• Hipersensibilidad
• Miastenia Gravis
• Oliguria
• Embarazo
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Toxicidad
Nefrotoxicidad:
• Incidencia: 6-14% (1 s)
• Reversalibilidad 88% 1-3 meses
Neurotoxicidad:
• Parestesias, s...
Se evaluó la prevalencia de Nefrotoxicidad, definida por criterio RIFLE, en 225
pacientes con FR normal (121 CMS, 104 Pol...
Table 2. Characteristics of all patients
Abdomen
Other
6 (5.1)
Colistin cohort
5 (4.3)
1 (1.0)
Polymyxin B cohort
...
Table 3. Risk factors of nephrotoxicity associated with 441 colistin therapy
442
Variable Univariate analysis
OR (95% C...
Interacciones Polimixina
No se han identificado interacciones importantes de tipo farmacocinético.
Amino glucósidos Vanc...
Presentaciones y equivalencia
Terapéutica en falla renal
USOS Y TERAPÉUTICA
Presentaciones y Equivalencias
• Vial 1.000.000UI
• Vial 2.000.000UI
• Vial 5.000.000 UI
CMS
• Vial 50 mg (500.000
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Dosificación
• 2.5 -5 mg/kg/día de
Colistina
• Dividido cada 6 -12 h
• No exceder 5mg/kg/día
CMS
• 15000 –
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Ajuste a función renal
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TFG Dosis
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10-50 50 -100% q12h
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Ajustar una dosis de CMS basado en la farmacodinamia y farmacocinética del
medicamentos así como su toxicodinamia con fin...
METANSULFONATO SODICO COLISTINA SULFATO
Esquema de dosificación sugerido
Esquema de dosificación sugerido
TFG Dosis
>70 1. Carga: Css objeto x 2.0 x peso
2. Mantenimiento: Css objeto (1.50x Cr...
CONCLUSIONES
Conclusiones
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Farmacocinética
Farmacodinamia
Resistencia
Toxicidad
Dosificación
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Gracias….
Polimixinas en la practica clínica. farmacologia clinica
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Polimixinas en la practica clínica. farmacologia clinica

Published on: Mar 4, 2016
Source: www.slideshare.net


Transcripts - Polimixinas en la practica clínica. farmacologia clinica

  • 1. Alejandro Lindarte C. Residente Farmacología Clínica Universidad de La Sabana Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica 2014
  • 2. POLIMIXINAS Descubiertas en 1947 Grupo de antibióticos Polipeptídicos 5 compuestos químicos: Polimixinas A-E Polimixina B Polimixina E
  • 3. Estructura Química
  • 4. Estructura Química Tony Velkov, Kade D Roberts. Pharmacology of polymyxins: new insights into an ‘old’ class of antibiotics Future Microbiol. 2013 June ; 8(6):
  • 5. Mecanismo de Acción Tony Velkov, Kade D Roberts. Pharmacology of polymyxins: new insights into an ‘old’ class of antibiotics Future Microbiol. 2013 June ; 8(6):
  • 6. Mecanismo de Acción http://watcut.uwaterloo.ca/webnotes/Pharmacology/microbesBacterialMembranes
  • 7. Farmacocinética Farmacodinamia Susceptibilidad Resistencia PK/PD
  • 8. Compuestos de Colistina
  • 9. Perfil Farmacocinético Colistimetato Sódico (CMS) Colistina Base Polimixina B Cmax NA 5- 7.5mcg/mL 1.8 mcg/mL Tmax NA 10min IV N V. Distribución No No No U. proteinas No Conocido, baja 50% 79 -92% Metabolismo Pro fármaco: hidrolisis No conocido No conocido Vida media 2 -3 horas 5 horas 4.3 -6 horas Eliminación 60% renal Sin cambios 80% renal Sin cambios 0.04 -0.86% en orina sin cambios
  • 10. Farmacocinética 100% 61.1% 7% 31% Vm: 23.6 min Vm: 55.7 min Bergen PJ, Bulitta JB, Forrest A, Tsuji BT, Li J, Nation RL. Pharmacokinetic/pharmacodynamic investigation of colistin against Pseudomonas aeruginosa using an in vitro model. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54:3783–3789
  • 11. Pacientes admitidos en UCI que recibían Colistina como tratamiento de BGN MR, que no estuvieran en terapia de reemplazo renal. Se administró CMS 3’UI (240mg CB) inf 15 min en 100cc SSN cada 8 horas Concentraciones a los 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, y 465 min despues del final de la 1ra y la 4ta dosis.
  • 12. 24 pacientes críticos, quienes recibían Polimixina B IV. Fueron enrolados, se colectaron muestras de sangre y orina a las 48h de tratamiento. Para determinar concentración y análisis farmacocinético.
  • 13. Discusión Las concentraciones plasmáticas adecuadas se alcanzan mas lentamente en Colistina, en comparación a Polimixina B, debido a su lenta formación desde CMS (y su PK individual). Los modelos matemáticos proponen dosis de carga para Colistina y Polimixina B para alcanzar Concentraciones optimas lo mas rápido posible.
  • 14. Farmacodinamia • Perfil bactericida: AUC/tiempo
  • 15. AUC= 20: Reducción Log2 para Pseudomona aeruginosa y Acinetobacter baumannii
  • 16. Susceptibilidad y Resistencia Sensibilidad Usual Resistencia Usual E. Coli Klebsiella sp. Enterobacter sp. Acinetobacter sp. Pseudomona aeruginosa Serratia sp. Proteus sp Burkholderia sp. Moraxella catarrhalis Providencia sp. Morganella morganii Gram Positivos
  • 17. Susceptibilidad y MICs Activo contra Bacterias Gram negativas Bacterias Gram positivas son usualmente resistentes. La susceptibilidad para Polimixinas se debe realizar preferiblemente con disco de difusión. Los puntos de corte de susceptibilidad varían, en estudios y organizaciones.
  • 18. Susceptibilidad y MICs Bergen PJ, Landersdorfer CB, Zhang J, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ‘old’ polymyxins: what is new? Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2012; 74(3):213–223
  • 19. Susceptibilidad y MICs Bergen PJ, Landersdorfer CB, Zhang J, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ‘old’ polymyxins: what is new? Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2012; 74(3):213–223
  • 20. Mecanismos de Resistencia Tony Velkov, Kade D Roberts. Pharmacology of polymyxins: new insights into an ‘old’ class of antibiotics Future Microbiol. 2013 June ; 8(6):
  • 21. Mecanismos de Resistencia Modificación de LPS: • Sustitución de los fosfatos con grupos cargados positivamente por expresión de PhoP-PohQ • Modificación del polisacárido del antígeno O Sobre expresión de genes para formar biofilm. • fosfolípidos, lipoproteína y poliß1,6-N-acetilglucosamina. Bombas de flujo: • expresión de mexAB-oprM, AcrAB-TolC Enterobacterias Enterobacterias K. Peumoniae P. aeruginosa K. Peumoniae P. aeruginosa
  • 22. Mecanismos de Resistencia expresión de OprH : • Estabilización de membrana en ausencia de Mg2+ Expresion de Proteasas, periplasmaticas Perdida del LPS • Mutacion de genes LpxA, LpxC, LpxD K. Peumoniae P. aeruginosa B. Cenocepacia Enterobacterias K. Peumoniae P. aeruginosa
  • 23. Efectos Adversos Toxicidad y precauciones interacciones TOXICIDAD
  • 24. Efectos Adversos Polimixina B • Reacciones anafiloides • Eosinofílina • Fiebre • Urticaria y exantema • Nefrotoxicidad • Neurotoxicidad Colistina • Mareos • Parestesias • Neurotoxicidad • Nefrotoxicidad
  • 25. Precauciones y Contraindicaciones Contraindicaciones • Hipersensibilidad • Miastenia Gravis • Oliguria • Embarazo • Enfermedad renal Precauciones • Puede inhibir la transmisión neuromuscular • Discontinuar si aumento de BUN/Cr o disminución del gasto urinario. • IM -> dolor
  • 26. Toxicidad Nefrotoxicidad: • Incidencia: 6-14% (1 s) • Reversalibilidad 88% 1-3 meses Neurotoxicidad: • Parestesias, somnolencia, debilidad muscular, ceguera parcial, vértigo confusión, alucinaciones convulsiones, ataxia, bloqueo neuromuscular
  • 27. Se evaluó la prevalencia de Nefrotoxicidad, definida por criterio RIFLE, en 225 pacientes con FR normal (121 CMS, 104 Polimixina B) que habían recibido mínimo 72 horas de terapia con Polimixinas. Estudio de cohorte multicentrico. Table 1. In vitro toxicity (IC50) of various drugs in different 411 cell linesa 412 Cell line Polymyxin B (mM)a Colistin (mM) Gentamicin (mM) HEK 293 0.383 ± 0.182 0.456 ± 0.0656 16.3 ± 14.4 NRK-52E 0.713 ± 0.102 1.48 ± 0.441 21.6 ± 7.76 413 414 All drugs tested were USP mixture of sulfate salts; working molecular weights for the mixtures 415 were 1302 (polymyxin B), 1155 (colistin), and 576 (gentamicin).
  • 28. Table 2. Characteristics of all patients Abdomen Other 6 (5.1) Colistin cohort 5 (4.3) 1 (1.0) Polymyxin B cohort 2 (1.9) 0.12 0.45 Infecting organisme Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Other (n = 121) 66 (55.9) 33 (28.0) 3 (2.5) 21 (17.8) 7 (5.9) (n = 104) 37 (35.6) 41 (39.4) 8 (7.7) 31 (29.8) 10 (9.6) 0.003 0.09 0.12 0.04 0.32 Hospital mortality 10 (8.3) 32 (30.8) <0.001 Nephrotoxicity within 30 days Overall Risk Injury Failure 41 (33.9) 17 (14.0) 14 (11.6) 10 (8.3) 24 (23.1) 5 (4.8) 7 (6.7) 12 (11.5) 0.08 0.02 0.25 0.50 430 431 a N < 121 due to missing patient data; b 432 N < 104 due to missing patient data; p-value Age, years, mean ± SD Male, n (%) Caucasian Actual body weight (ABW), kg Ideal body weight (IBW), kg Length of hospital stay, days Duration of therapy, days Total daily dose, mg/dayc Daily dose by ABW, mg/kg/dayc Daily dose by IBW, mg/kg/dayc Baseline creatinine, mg/dl Number of concurrent nephrotoxin 46.4 ± 18.9 60 (49.6) 67 (61.5) a 68.8 ± 22.0 61.5 ± 12.1a 29.0 ± 31.2 10.5 ± 9.7 275.2 ± 106.8d 4.1 ± 1.0d 4.6 ± 1.8 a,d 0.7 ± 0.3 1.3 ± 1.2 71.4 ± 17.0 48 (46.2) 64 (61.5) 71.6 ± 20.4 57.7 ± 10.6b 39.2 ± 35.6 11.7 ± 7.2 103.9 ± 40.1 1.5 ± 0.5 1.8 ± 0.6b 0.8 ± 0.3 1.9 ± 1.0 <0.001 0.69 1.00 0.33 0.02 0.03 0.33 - - - 0.23 <0.001 Comorbidities Hypertension 51 (42.1) 16 (15.4) <0.001
  • 29. Table 3. Risk factors of nephrotoxicity associated with 441 colistin therapy 442 Variable Univariate analysis OR (95% CI) P value Multivariate analysis OR (95% CI) P value Age Male gender Ethnicity Caucasian African American Hispanic 1.06 (1.03-1.09) 1.28 (0.60-2.72) 0.98 (0.43-2.22) 0.80 (0.30-2.14) 1.26 (0.42-3.79) <0.001 0.52 0.96 0.65 0.68 1.04 (1.00-1.07) 0.03 Duration of therapy Total daily dose Daily dose by ABW Daily dose by IBW Number of concurrent nephrotoxins 1.03 (0.99-1.08) 1.01 (1.00-1.01) 1.36 (0.94-1.98) 1.50 (1.15-1.95) 1.54 (1.10-2.16) 0.12 0.002 0.11 0.003 0.01 1.08 (1.02-1.15) 1.40 (1.05-1.88) 0.02 0.02 Comorbidities Hypertension Cystic fibrosis Diabetes mellitus 3.81 (1.73-8.42) 0.03 (0.004-0.22) 0.96 (0.44-2.10) 0.001 0.001 0.92 0.03 (0.001-0.79) 0.04 443 444 Abbreviation: ABW, actual body weight; IBW, ideal body weight. Receiver operating characteristic curve AUC = 0.857.
  • 30. Interacciones Polimixina No se han identificado interacciones importantes de tipo farmacocinético. Amino glucósidos Vancomicina Anfotericina B Contraste RIESGO DE NEFROTOXICIDAD
  • 31. Presentaciones y equivalencia Terapéutica en falla renal USOS Y TERAPÉUTICA
  • 32. Presentaciones y Equivalencias • Vial 1.000.000UI • Vial 2.000.000UI • Vial 5.000.000 UI CMS • Vial 50 mg (500.000 UI) Polimixina B 80 mg de CMS = 1.000.000 UI de CMS 80mg de CMS = 30mg Colistina base Polimixina B 500.000UI = 50mg
  • 33. Dosificación • 2.5 -5 mg/kg/día de Colistina • Dividido cada 6 -12 h • No exceder 5mg/kg/día CMS • 15000 – 25000UI/kg/día • Dividido q12h • No exceder 25000UI/kg/día Polimixina B BASADO EN EL MENOR PESO ACTUAL IDEAL
  • 34. Ajuste a función renal Polimixina B Colistimetato TFG Dosis >50 dosis normal 10-50 50 -100% q12h <10 15% q12h HD No estudios TFG Dosis >50 normal 10-50 2.5 - 3.8mg/kg/di a q12h <10 2.5mg/kgDia dividido q 12 h HD 1,5mg/kg/36 horas
  • 35. Ajustar una dosis de CMS basado en la farmacodinamia y farmacocinética del medicamentos así como su toxicodinamia con fin de optimizar el beneficio y minimizar el potencial desarrollo de resistencia, evidenciado recientemente. 105 pacientes críticos: TFG entre 3 y 169 ml/min/1.73m2 • 89 pacientes sin HD • 12 pacientes en HD intermitente • (HD Flow rate: 500-600ml/min) • 4 pacientes en TRR continua • (HD Flow rate: 42ml/min)
  • 36. METANSULFONATO SODICO COLISTINA SULFATO
  • 37. Esquema de dosificación sugerido
  • 38. Esquema de dosificación sugerido TFG Dosis >70 1. Carga: Css objeto x 2.0 x peso 2. Mantenimiento: Css objeto (1.50x CrCL + 30) q8 10-70 1. Carga: Css objeto x 2.0 x peso 2. Mantenimiento: Css objeto (1.50x CrCL + 30) q12 <10 no HD 1. Igual…. HD 1. Css objeto (1,5 x 0 (crCL) + 30) q12 2. Agrega : 50% DCD si admin 1h antes de terminar HD 3. Agrega : 30% si DCD se administra despuesd e HD TRRC 1. Css objeto (1.5 x 108 (CrCL) + 30) q 8-12h
  • 39. CONCLUSIONES
  • 40. Conclusiones CMS Polimixina B Farmacocinética Farmacodinamia Resistencia Toxicidad Dosificación Penetrancia en orina Monitorización
  • 41. Gracias….

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