Polineuropatías en la infancia
Dra. María de los Ángeles Avaria B
Neuropediatra
Dpto. Pediatra Campus Norte
Facultad d...
Enfermedades Neuromusculares en Pediatría:
aproximación
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• Edad de ...
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determinados
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• Enfermedades frecuentes trata...
Formas de presentación
Recién Nacidos
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Causas mas frecuentes de debilidad de inicio en el recién
nacido
– Distrofia Miotónica
congénita
– Atrofia Muscular Es...
Lactante
Formas de presentación
Lactantes
Retardo motor
Hipotonía
Mejores habilidades motoras finas que gruesas
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Etiologías probables
Atrofia espinal
Miopatías congénitas
Distrofia congénita
Polineuropatías
Miastenia
Miositis
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Formas de presentación
Preescolar
Marcha anormal (puntas de
pie, pato)
Caídas frecuentes
Fatigabilidad
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Preescolar
Prescolar
Distrofia muscular de Duchenne
Atrofia espinal crónica
Otras distrofias
Distrofia miotónica
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Escolar
Alteraciones ortopédicas
Fatigabilidad
Baja resistencia ejercicio /Torpe
Dolor
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Escolar
Polineuropatías
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Distrofias musculares
• Cinturas
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Mitocondriales
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DIAGNÓSTICO
Anamnesis y examen físico
• Interrogar al niño (a)
• Examinar a la familia
Electrofisiología
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Neuropatías: Manifestaciones Clínicas
Déficit motor
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Disminución / abolición de ROT
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Clasificación de Neuropatías
1. Hereditarias
1. Adquiridas
 tóxicas, endocrinas,
autoinmunes
2. Trastornos metabólic...
Causas / Frecuencia
Electromiografías realizados entre 1995 and 2004 niños < 17 años Radboud University Nijmegen
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Causas más frecuentes de polineuropatías en niños
Etiologías de neuropatías en 249 niños, 1980 - 1992
(J Sladky , Swaima...
Nervio Periférico
– Velocidad de
conducción
• v = d/t
EESS > 50 m/s
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Aspectos Electrofisiológicos
•Velocidad de conducción nerviosa motora MEDIANO (VCNM)  48 m/s
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Velocidad conducción en niños
El recién nacido tiene velocidades de conducción de alrededor de la
mitad del adulto
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Velocidad conducción en niños
Prematuros de 23 a 27 semanas gestación
• VCM mediano tan baja 9 a 11 m/s
• VCM similares...
Establecer origen hereditario
Historia familiar consanguinidad
Presentación en la infancia
Curso clínico prolongado, le...
Neuropatías Hereditarias
Se han identificado mas de 800
mutaciones en más de 50 genes
causantes de CMT.
• Genes y sus ...
Fisiopatología
Proteínas Mutadas
• Alteración del desarrollo y mantenimiento de la
mielina
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SNC verde, SNP lavanda y proteínas presentes en SNC y SNP rojas
• Proteína Proteolipídica (PLP) implicada en compactación...
http://neuromuscular.wustl.edu/
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Charcot-Marie-Tooth
CMT TIPO I DESMIELINIZANTE VCNM <38m/s
• CMT1A 17p11.2 PMP22
• CMT1B 1q23 P0
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Am J Hum Genet. May 2001; 68(5): 1270–1276.
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Neuropatías Hereditarias
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Charcot-Marie-Tooth Type 1A
Características Electrofisiológicas
Uniforme y marcada disminución de la VCNM en todos los n...
Charcot-Marie-Tooth Type 2
Características Electrofisiológicas
Reducción de las amplitudes de CMAPs y PANS
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Pacientes con fenotipo clásico
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Demyelinating and axonal features of Charcot Marie Tooth disease with mutations of
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inicio infantil precoz
– Formas de CMT4
– Enfermedad de Dejerine Sottas
– Neuropatía hipomielinizante congénita
– Toda...
25 patients DSS con biopsia sural
Enfermedad de Dejerine Sottas
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Enfermedad de Dejerine Sottas PMP22 mut
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Dejerine–Sottas P0 mutaciones
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Dejerine–Sottas syndrome grown to maturity, Anneke
Gabreëls-Festen
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25 patients DSS con biopsia sural
Enfermedad de Dejerine Sottas
UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHI...
MR Imaging of the Cauda Equina in Hereditary Motor
Sensory Neuropathies
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Diagnostico diferencial
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Neurometabolicas /Degenerativas
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Neuropatías asociadas a trastornos
metabólico/neurodegenerativos:
Axonales Desmielinizantes
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TRATAMIENTO
Tratamiento: Rol del ejercicio
 La evidencia es inadecuada para evaluar el efecto de ejercicio en
habilidades funcional...
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reportaron ...
Polineuropatías en niños : Tratamiento
Medidas generales:
• Mantener peso adecuado
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Polineuropatías en niños : Tratamiento
• PLAN KINÉSICO
– Ejercicios y posicionamientos
incorporados a AVD
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La administración de antagonista del
receptor selectivo de progesterona redujo
sobreexpresión de PMP22 y mejora el
feno...
110
pacientes
CHMT IA
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2 años
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277 adultos
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tratamiento?
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Dificultad en medir resultados (outcome)
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CMTPedS
3 a 20 años
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estable, confiable como
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Neuropatía adquirida con tratamiento específico
CIDP Polirradiculoneuropatía Crónica Desmielinizante Inflamatoria
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Electrofisiología
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Edad promedio inicio (años) 6,33 (0,66-18)
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N 17
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La CIDP es una n...
Polineuropatias en la infancia
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Polineuropatias en la infancia

Neuropatias en niños
Published on: Mar 4, 2016
Published in: Health & Medicine      
Source: www.slideshare.net


Transcripts - Polineuropatias en la infancia

  • 1. Polineuropatías en la infancia Dra. María de los Ángeles Avaria B Neuropediatra Dpto. Pediatra Campus Norte Facultad de Medicina Universidad de Chile No declaro conflictos de interés con relación al tema de esta presentación
  • 2. Enfermedades Neuromusculares en Pediatría: aproximación Motivos de consulta inespecíficos • Perfil temporal • Edad de presentación • Incidencia de la enfermedad en edad particular • Evolutividad de sintomas y signos Ayuda a plantear diagnóstico diferencial apropiado UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 3. Mayoría de los cuadros genéticamente determinados Siempre plantearse como posibilidades • Enfermedades frecuentes tratables • Enfermedades tratables aunque poco frecuente • Enfermedades preexistentes agravadas por cuadro intercurrente o reposo UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 4. Formas de presentación Recién Nacidos Hipotonía Ventilación asistida sin patología pulmonar Trastornos de la alimentación Alteraciones ortopédicas • Artrogriposis múltiple, pie bott ,luxación congénita de caderas, escoliosis congénita, contracturas UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 5. Causas mas frecuentes de debilidad de inicio en el recién nacido – Distrofia Miotónica congénita – Atrofia Muscular Espinal – Distrofia Muscular congénita – Miopatías congénitas UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 6. Lactante Formas de presentación Lactantes Retardo motor Hipotonía Mejores habilidades motoras finas que gruesas Marcha anormal Dificultad alimentación Caídas frecuentes Alteraciones ortopédicas UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 7. Etiologías probables Atrofia espinal Miopatías congénitas Distrofia congénita Polineuropatías Miastenia Miositis UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 8. Formas de presentación Preescolar Marcha anormal (puntas de pie, pato) Caídas frecuentes Fatigabilidad Dificultades en el Jardín infantil • Conducta aprendizaje UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 9. Preescolar Prescolar Distrofia muscular de Duchenne Atrofia espinal crónica Otras distrofias Distrofia miotónica Polineuropatías (CIDP) Miastenia Dermatomiositis UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 10. Escolar Alteraciones ortopédicas Fatigabilidad Baja resistencia ejercicio /Torpe Dolor Ptosis / diplopia Trastornos aprendizaje UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 11. Escolar Polineuropatías Miastenia Gravis Distrofias musculares • Cinturas • Becker • FEH Miositis Mitocondriales UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 12. DIAGNÓSTICO Anamnesis y examen físico • Interrogar al niño (a) • Examinar a la familia Electrofisiología Enzimas musculares Biopsia muscular / nervio Genética molecular UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 13. Neuropatías: Manifestaciones Clínicas Déficit motor Déficit sensitivo Disminución / abolición de ROT Atrofia muscular Ataxia Alteraciones autonómicas La mayoría de las polineuropatías tienen compromiso mixto motor y sensitivo, son simétricas y más prominentes a distal y en las extremidades inferiores. Semiología Debilidad Atrofia ROT Compromiso sensitivo Contracturas Nervio periférico distal ++++ disminuidos distal si tardías UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 14. Clasificación de Neuropatías 1. Hereditarias 1. Adquiridas  tóxicas, endocrinas, autoinmunes 2. Trastornos metabólicos /neurodegenerativos UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 15. Causas / Frecuencia Electromiografías realizados entre 1995 and 2004 niños < 17 años Radboud University Nijmegen Medical Centre Shabo G, et als The spectrum of polyneuropathies in childhood detected with electromyography. Pediatr Neurol 2007;36:393-396. UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 16. Causas más frecuentes de polineuropatías en niños Etiologías de neuropatías en 249 niños, 1980 - 1992 (J Sladky , Swaimann 1999) (%) • Trastornos inmunes /inflamatorios 45 – S. Guillain Barré 58 – P. desmielinizante inflamatoria cr. (PCDI) 31 – Asociadas a enfermedades del colágeno 7 – Otros trastornos inmunes/infecciosos 4 • Trastornos genéticos 42 • Otras causas de neuropatías 13 UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 17. Nervio Periférico – Velocidad de conducción • v = d/t EESS > 50 m/s EEII > 40 m/s UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 18. Aspectos Electrofisiológicos •Velocidad de conducción nerviosa motora MEDIANO (VCNM)  48 m/s •VCNM muy disminuida : mielinopatía • VCNM Normal o leve disminuida : axonopatía UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 19. Velocidad conducción en niños El recién nacido tiene velocidades de conducción de alrededor de la mitad del adulto Datos variables, alta dispersión UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 20. Velocidad conducción en niños Prematuros de 23 a 27 semanas gestación • VCM mediano tan baja 9 a 11 m/s • VCM similares en EESS y EEII Valores del adulto generalmente a 4 –5años • 75% a los 2 años (Cruz Martinez) UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 21. Establecer origen hereditario Historia familiar consanguinidad Presentación en la infancia Curso clínico prolongado, lentamente progresivo Pie cavo Ausencia de síntomas sensitivos positivos (parestesias /disestesias) incluso con déficit sensitivo Explorar el mayor número posible de familiares (pie cavo o arreflexia) • Resonancia magnética de extremidades inferiores permite detectar signos leves de atrofia en la musculatura intrínseca de los pies Reilly MM, Shy ME. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009 Gallardo E et als. Brain. 2006 UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 22. Neuropatías Hereditarias Se han identificado mas de 800 mutaciones en más de 50 genes causantes de CMT. • Genes y sus proteínas constituyen un sistema de moléculas necesarias para la función normal de axones mielinizados en el sistema nervioso periférico. • Estas mutaciones han esclarecido importantes vías intracelulares implicadas en desmielinización / degeneración axonal • tráfico de proteínas intracelulares, transporte axonal, regulación de la transcripción y fusión/fisión mitocondrial Niemann A et als Pathomechanisms of mutant proteins in Charcot-Marie-Tooth disease. Neuromolecular Med.2006. UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 23. Fisiopatología Proteínas Mutadas • Alteración del desarrollo y mantenimiento de la mielina • Alteración de la biosíntesis y degradación de proteínas • Alteración de endocitosis y dinámica de membranas incluyendo la mitocondrial • Alteración del citoesqueleto axonal • Seipinopatías • Canalopatías por mutación de TRPV416. Niemann A et als Pathomechanisms of mutant proteins in Charcot-Marie-Tooth disease. Neuromolecular Med.2006. UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 24. SNC verde, SNP lavanda y proteínas presentes en SNC y SNP rojas • Proteína Proteolipídica (PLP) implicada en compactación extracelular de mielina . El homólogo de PLP en el PNS es proteína P0 (ChMT tipo 1B.) • La forma CMT 1A = duplicación del gene PMP22; Deleciones en PMP22 = neuropatía hereditaria con labilidad a parálisis presión MAG: myelin-associated glycoprotein MOG: myelin oligodendrocyte glycoprotein http://highered.mheducation.com/ UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 25. http://neuromuscular.wustl.edu/ UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 26. Charcot-Marie-Tooth CMT TIPO I DESMIELINIZANTE VCNM <38m/s • CMT1A 17p11.2 PMP22 • CMT1B 1q23 P0 • CMT1C 16p13 LITAF (lipopolysaccharide-induced TNF factor) • CMT1D 10q21 EGR2 (early growth response 2) CMT TIPO II AXONAL VCNM >38m/s • CMT2A 1p35 KIF1Bb (transport synaptic vesicle precursors) • CMT2B 3q13 RAB7 (GTPase regulates endolysosomal degradation) • CMT 2C 2D 2F … CMT X VCNM 25 - 40m/s Xq13-21 GJB1 /Cx32 (connexin) gap junction beta 1 CMT TIPO III VCNM < 12 m/s Dejerine Sottas /PMP22, MPZ,PRX, EGR2 CMT TIPO 4 Hipomielinizante congénita / Atrofia optica,/ Piramidal /parálisis cuerdas vocales DISTAL HEREDITARY MOTOR NEURONOPATHIES (dHMN) UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 27. Distal Hereditary Motor Neuronopathy Conditions Am J Hum Genet. May 2001; 68(5): 1270–1276. Disorder Features dHMN-II Adult-onset distal wasting and weakness dHMN-V Upper limb predominance; occasionally pyramidal features dHMN-VI Severe infantile form with respiratory distress dHMN-VII Adult onset with vocal cord paralysis AD 2q14 Present report dHMN–Jerash b type Juvenile onset with pyramidal features Am J Hum Genet. May 2001; 68(5): 1270–1276. Inherit ancea Locus Reference AD 12q24.3 Timmerman et al. (1996) AD 7p15 Christodoulou et al. (1995) AR 11q13-21 Grohmann et al. (1999) AR 9p21.1-p12 Middleton et al. (1999); Christodoulou et al. (2000) Congenital b,c dSMA Congenital nonprogressive dHMN with contractures AD 12q23-q24 van der Vleuten et al. (1998) bdHMN–Jerash type and congenital dSMAwere not included in the original classification of these disorders by Harding (1993). cdSMA= distal spinal muscular atrophy, interchangeable with dHMN. UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 28. CMT Heterogeneidad alélica: diferentes mutaciones en mismo gen dan fenotipos distintos Heterogeneidad de locus :mismo fenotipo originado por diferentes mutaciones producidas en genes en diferentes loci cromosómicos. UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 29. MYELIN PROTEIN ZERO; MPZ 159440 ubicación Phenotype Phenotype MIM number 1q23.3 Charcot-Marie-Tooth disease, dominant intermediate D 607791 Charcot-Marie-Tooth disease, type 1B 118200 Charcot-Marie-Tooth disease, type 2I 607677 Charcot-Marie-Tooth disease, type 2J 607736 Dejerine-Sottas disease 145900 Neuropathy congenital hypomyelinating 605253 Roussy-Levy syndrome 180800 http://www.omim.org/ UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 30. DEJERINE-SOTTAS SYNDROME; DSS CHARCOT-MARIE-TOOTH DISEASE, TYPE 3; CMT3 HEREDITARY MOTOR AND SENSORY NEUROPATHY TYPE III; HMSN3 DEJERINE-SOTTAS NEUROPATHY; DSN Location Phenotype Phenotype MIM number Gene/Locus Gene/Locus MIM number 1q23.3 Dejerine-Sottas disease 145900 MPZ 159440 10q21.3 Dejerine-Sottas disease 145900 EGR2 129010 17p12 Dejerine-Sottas disease 145900 PMP22 601097 19q13.2 Dejerine-Sottas disease, AR 145900 PRX 605725 www.omim.org UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 31. PNP Hereditarias AD Edad de inicio de síntomas x 5,48 años (1 - 17). 60,8% inició < 5 años 47% Edad diagnóstico X 9,7 años (1,1 - 27) < 3 años. N= 17 /46 Latencia del diagnóstico X 4,26 años. 56,52% Demora 3 y 21 años 32% dentro del primer año. Análisis clínico electrofisiológico de las polineuropatías crónicas en niños. Avaria M.A. Kleinsteuber K. UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 32. Primeros síntomas clínicos reportados por los padres Avaria et als (1) Pagliano E, et als (2) N (46) % N (21) % Fatiga, caídas frecuentes, torpeza al levantarse del piso, caminar, correr o subir escaleras 45 97,8 12 57 Deformidades de los pies (pie plano o pie cavo) 22 47,8 6 29 Marcha en punta de pies 2 10 Retardo de la marcha 5 10,8 Específicamente debilidad 5 10,8 (1) 46 niños PNP <17 años (2) 21 niños portadores de duplicación del gen PMP22 6 a 17 years (11.9±2.8 años) Outcome measures for Charcot-Marie-Tooth disease: clinical and neurofunctional assessment in children. J Peripher Nerv Syst. 2011 UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 33. Pagliano E, et als Outcome measures for Charcot-Marie-Tooth disease: clinical and neurofunctional assessment in children. J Peripher Nerv Syst. 2011 21 niños portadores de duplicación del gen PMP22 UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 34. Hallazgos al examen Número casos % Debilidad EE Superiores 35 76,08 EE Inferiores 41 89,13 Arreflexia EE Superiores 19 41,30 EE Inferiores 43 93,47 Alteración sensitiva EE Superiores 20 43,47 EE Inferiores 24 52,17 Alteración ortopédica: Pie cavo 35 76,08 Escoliosis 5 10,86 Palpación de nervios 5 10,86 hipertróficos Alteración de la marcha: 43 93,47 UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 35. Neuropatías Hereditarias UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 36. Charcot-Marie-Tooth Type 1A Características Electrofisiológicas Uniforme y marcada disminución de la VCNM en todos los nervios • VsCN-M con frecuencia no registrable en nervio peroneo PAMC (pots acc musc compuestos) pequeños por pérdida axonal (correlación con severidad ) Ausencia o marcada reducción de PANSensitivos Ausencia de bloqueo de la conducción Variabilidad Intrafamiliar de VCNM Estabilidad de VCNM a lo largo de la vida en un paciente Método sensible para la detección de portadores de la mutación asintomáticos UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 37. Charcot-Marie-Tooth Type 2 Características Electrofisiológicas Reducción de las amplitudes de CMAPs y PANS V CNM normales o ligeramente disminuidas según grado de pérdida axonal EMG: denervación en músculos distales, disminución del número de PAUM Menos sensible en detectar los portadores asintomáticos UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 38. Pacientes con fenotipo clásico herencia AD 89% CMT1 inicio de la marcha < 15 meses (sin retraso) VCM EESS entre 15 y 35 m/s ( - ) Según transmisión ♂-♂ duplicación de PMP22 GBJ1 y MPZ Mutaciones en otros genes son excepcionales como causa de CMT1 10% de CMT1A aparentan mutaciones de novo UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 39. DIAGNOSTICO GENETICO en NEUROPATIA HEREDITARIA AD CHMT IA duplicación PMP22 CHMT IB MPZ (P0) CHMT X GJB1, (gap junction protein, beta 1) (según historia familiar) Análisis secuencial de LITAF, EGR2, PMP22 (mutaciones puntuales) y NEFL UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 40. Sanger sequence based gene panel approach • CMT2 15 subtipos • MFN2 (CMT2A2) • RAB7A(CMT2B) • LMNA (CMT2B1) • TRPV4 (CMT2C) • GARS (CMT2D) • NEFL (CMT2E/F) • GDAP1(CMT2H/K) • HSPB1 (CMT2F) • MPZ (CMT2I/J) • HSPB8 CMT2L) • CMT1 – CMT1A 70-80% • 98% de CMT1A duplication of PMP22. – CMT1B (5-10% CMT1) • point mutations in the MPZ gene – CMT1C (5-10% CMT1) • mutations LITAF (SIMPLE) – CMT1E (<5% CMT1 • point mutations in PMP22. • PMP22 del/dup MPZ (CMT1B) LITAF (CMT1C) EGR2 (CMT1D) PMP22 (CMT1E) NEFL (CMT1F) GDAP1 (CMT4A) GJB1 (CMTX) UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 41. • MLPA® (Amplificación múltiple de sondas ligadas) – permite detectar duplicación de la región CMT en el cromosoma 17 – detectar la deleción de esa misma región en casos de HNPP UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 42. FRECUENCIA SUBTIPOS GENETICOS ALEMANIA 776 CASOS ESTUDIO LAB 776 casos Alemania DIAGNOSTICO GENETICO CMT1A 51% CHMT I CMTX1 9% Sin GEN 45% CMT1B 5% DIAGNOSTICO GENETICO CMTX1 11% CMT2A 8 SIN GEN 75% CHMT II Neuropatia axones gigantes 6% MFN2, MPZ GJB1 MPZ PMP22 Gess B Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes in a German neuromuscular center population. Neuromuscul Disord. 2013
  • 43. CMT1A Trisomía alélica de 17p11.2 gen PMP22 • Origina sobreproducción y acumulación PMP22 en la célula de Schwann, induciendo estrés de su retículo endoplásmico, que resulta en muerte celular programada. Deleción: reduce expresión de PMP22 • Mielina inestable = Neuropatía por vulnerabilidad excesiva a la Presión (HNPP) Mutaciones puntiformes del gen PMP22 son raras • Causan fenotipos graves • AD mecanismo de ganancia de función • AR pérdida de función por fallo en la síntesis de PMP22 Timmerman V, Strickland AV, Züchner S. Genetics of Charcot-Marie Tooth (CMT) Disease within the Frame of the Human GenomeProject Success. Genes 2014 Saporta AS, et als Charcot-Marie-Tooth disease subtypes and genetic testing strategies. Ann Neurol. 2011 Taioli F, et als . Inherited demyelinating neuropathies with micromutations of peripheralmyelin protein 22 gene. Brain. 2011 UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 44. Demyelinating and axonal features of Charcot Marie Tooth disease with mutations of myelin related proteins (PMP22, MPZ and Cx32) a clinicopathological study of 205 Japanese patients Brain (2003)
  • 45. Demyelinating and axonal features of Charcot Marie Tooth disease with mutations of myelin related proteins (PMP22, MPZ and Cx32) a clinicopathological study of 205 Japanese patients
  • 46. inicio infantil precoz – Formas de CMT4 – Enfermedad de Dejerine Sottas – Neuropatía hipomielinizante congénita – Todas VCM muy descendida ( <9 - 15m/s) Basado en el estudio de Baets et al 2011 en 77 PACIENTES con inicio de neuropatía en primer año de vida A. hipotonía y dificultades respiratorias • evaluar MPZ, PMP22 y EGR2 FGD4, PRX B. deformidades precoces del pie, retardo motor, periodo RN sin complics • evaluar MTMR2, SBF2, SH3TC2 y GDAP1 UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 47. 25 patients DSS con biopsia sural Enfermedad de Dejerine Sottas UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 48. Enfermedad de Dejerine Sottas PMP22 mut UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 49. Dejerine–Sottas P0 mutaciones UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 50. Dejerine–Sottas syndrome grown to maturity, Anneke Gabreëls-Festen UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 51. 25 patients DSS con biopsia sural Enfermedad de Dejerine Sottas UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 52. MR Imaging of the Cauda Equina in Hereditary Motor Sensory Neuropathies • 5/10 refuerzo con Gadolinio UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 53. Diagnostico diferencial CIDP Toxicas Neurometabolicas /Degenerativas • Ataxia telangectasia • Ataxia de Friedreich • Leucodistrofia Metacromatica • S. Lowe • Refsum infantil • OTRAS Neuropatia /cataratas /dismorfismo facial UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 54. maximum possible score 36 UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 55. Neuropatías asociadas a trastornos metabólico/neurodegenerativos: Axonales Desmielinizantes Friedreich Glicoproteínas N axonal gigante Cockayne Mitocondriales Farber MNGIE, NARP,LHON Tirosinemia Krabbe Fabry Leucodistrofia metacromática Refsum Chediak Higashi Ataxia telangiectasia DMC merosina (-) Adrenomieloneuropatía Pelizaeus Merzbacher A betalipoproteinemia Niemann-Pick UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 56. TRATAMIENTO
  • 57. Tratamiento: Rol del ejercicio  La evidencia es inadecuada para evaluar el efecto de ejercicio en habilidades funcionales en gente con neuropatías periféricas  Sugerencia que ejercicio progresivo contra resistencia podría mejorar fuerza mm en mm afectados UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 58.  Pacientes y controles presentaron declinación similar de fuerza y de amplitudes CMAP  68% de pacientes reportaron mayor discapacidad a los 5 años de seguimiento  CHMT IA  Menos del 5% requieren silla de ruedas en su evolución. Pagliano E, et als. 2011 Tratamiento: Rol del ejercicio Neurology 2008 UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 59. Polineuropatías en niños : Tratamiento Medidas generales: • Mantener peso adecuado • Kinesiterapia • Manejo ortopedico: OTP / cirugías correctivas Medidas específicas: • Inmunomodulacion en PCDI • Cofactores, vitaminas, etc Asesoría genética UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 60. • I am 46 years old and have Charcot-Marie- Tooth disease (CMT). For about five years, I have been wearing AFOs all day. My ability to stand still for any length of time has gotten significantly worse. My thinking is that wearing AFOs all the time might somehow be contributing to additional atrophy of my calf and foot muscles, which I presume is what causes balance problems. • Mi pensamiento es que usar AFOs todo el tiempo puede contribuir a atrofia adicional de los músculos pantorrilla y pie, que supongo es lo que causa problemas de equilibrio. UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 61. Polineuropatías en niños : Tratamiento • PLAN KINÉSICO – Ejercicios y posicionamientos incorporados a AVD – Fortalecer musculatura proximal y prevenir retracciones – No sobreexigir músculos denervados UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 62. La administración de antagonista del receptor selectivo de progesterona redujo sobreexpresión de PMP22 y mejora el fenotipo CMT Nature Med 2003 UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 63. 110 pacientes CHMT IA UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 64. 2011 2 años 4 grs /dia 277 adultos ¿Inicio mas precoz del tratamiento? UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 65. Dificultad en medir resultados (outcome) Escalas validadas para CMT son la CMT neuropatía Score (CMTNS) y Neuropathy Impairment Score (NIS) No pudo completar la CMTNS. • 35% de los niños < 17 añosde edad, • 52% de los niños < 8 años de edad • 100% de los niños < 3 años de edad 168th ENMC International Workshop: outcome measures and clinical trials in Charcot- Marie-Tooth disease (CMT). Neuromuscul Disord. 2010 UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 66. CMTPedS 3 a 20 años • CMTPedS es un instrumento estable, confiable como outcome en niños con CMT • Permite una valoración precisa y relevante de la enfermedad • Altamente sensible a la edad y tipo CMT • Generalmente no influenciado por género • Refleja la gravedad de la enfermedad. Burns, 2012 UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 67. UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 68. Neuropatía adquirida con tratamiento específico CIDP Polirradiculoneuropatía Crónica Desmielinizante Inflamatoria Subdiagnosticada en niños Inicio precoz curso recurrente > monofásico o progresivo Debilidad > proximal, puede ser asimétrica debilidad progresiva en semanas - meses – años Alt. sensitiva :EI, leve, distal y dolor en 20% Ocasional compromiso: N. Craneanos y SNC (papiledema, mielopatía, ataxia) Criterios diagnósticos: *AA of Neurology Neurology 1991;41:617 UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 69. http://www.pnsociety.com/Guidelines_CIDP.pd f UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 70. Electrofisiología Joint Task Force of the EFNS and the PNS Journal of the Peripheral Nervous System 15:1–9 (2010) UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA
  • 71. . N 17 Hombre:Mujer 9:8 Edad promedio inicio (años) 6,33 (0,66-18) Tardanza diagnóstica Promedio/rango/ (meses) 26,4 (2-134) Formas de presentación Trastorno marcha Trastorno sensitivo Ataxia Compromiso EESS Compromiso respiratorio Retraso desarrollo 17/17 3/17 1/17 6/17 1/17 1//17 Compromiso SNC 2/17 Compromiso P. Craneanos 5/17 RANKIN score al inicio 3,6 (2-5) DS 0,98 Kleinsteuber K , Avaria MA, Heresi C, Ferrada MJ, Cortés R, Castro F Polirradiculoneuropatía inflamatoria crónica (CIDP): clínica, tratamiento y evolución en población pediátrica. Congreso SOPNIA 2009 Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 UNIVERSIDAD DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA meses 17 pacientes con criterios de CIDP (INCAT Criteria 2001).
  • 72. UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA meses Tratamiento y evolución N 17 Tratamiento inicial Corticoides Corticoides + IGIV IGIV 13 3 1 Curso clínico Monofásico Recurrente Crónico progresivo 2 9 6 Tiempo promedio /rango de tratamiento (meses) 27.36 (10- 48) N/E: No especificado Las recurrencias fueron asociadas en su mayoría a descenso prematuro de esteroides.
  • 73. UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA meses Kleinsteuber Rossignol Nevo Ryan N 17 13 13 16 Edad (rango años) 5-18 3-14 1,3-16 <14 RANKIN MOD SCALE 3,5 3 N/E 3,4 Tratamiento inicial Corticoides IGIV Corticoides + IGIV 13 1 3 9 0 4 10 0 3 11 4 1 Proteína LCR (mg/dL) Ẍ: 122 (N=17) N/E >35 (N=12) Ẍ: 194 Comparación con otras series pediátricas
  • 74. COMPROMISO SNC UNIVERSIDAD Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2014 DE CHILE / FACULTAD DE MEDICINA meses La CIDP es una neuropatía con tratamiento específico que previene la discapacidad permanente. Destaca gran variabilidad en edad de inicio. Casos de curso crónico plantean mayores dificultades diagnósticas. El curso de la enfermedad es variable, existiendo casos “refractarios” que requieren inmunoterapia prolongada y un subgrupo de curso más crónico, que se asemeja a CIDP en adultos.

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