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10. Yang N, MacArthur DG, Gulbin JP, Hahn AG, Beggs AH, Easteal S, et al. ACTN3 36. Sahlin K, Katz A, Broberg S....
and GLUT-4 translocation in skeletal muscle: studies in normal and diabetic hu- 69. Rivera MA, Perusse L, Simoneau JA...
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Polimorfismos genéticos determinantes da performance física em atletas de elite

polmorfismo genetico
Published on: Mar 4, 2016
Source: www.slideshare.net


Transcripts - Polimorfismos genéticos determinantes da performance física em atletas de elite

  • 1. ARTIGO DE REVISÃOPolimorfismos genéticos determinantesda performance física em atletas de eliteRodrigo Gonçalves Dias1,2,3, Alexandre da Costa Pereira1, Carlos Eduardo Negrão2 e José Eduardo Krieger1RESUMO Palavras-chave: Genes. Polimorfismo genético. Performance física humana. Este artigo direciona-se à revisão de publicações sobre os “ge- Keywords: Gene. Genetic polimorphism. Human physical performance.nes candidatos” e sua relação com os fenótipos de performancefísica humana em atletas de elite. Nosso objetivo é trazer ao co-nhecimento do leitor informações atualizadas sobre marcadores e that the process of talent identification and an individual athleticvariantes genéticas que podem levar certos indivíduos a sobres- potential maximization resulting in sport success are strongly as-sair-se em modalidades esportivas específicas. Além disso, serão sociated with genetic variants.descritos os mecanismos pelos quais um gene pode contribuirpara a performance física, detalhando em cada momento as pro- INTRODUÇÃOpriedades celulares, fisiológicas e moleculares do sistema emquestão. Por esse motivo, limitamos nossa discussão a um nú- O fenômeno da performance física humana em modalidadesmero pequeno de variantes genéticas: polimorfismos R577X do esportivas específicas sempre foi alvo de interesse de médicosgene da α-actinina 3 (ACTN3), C34T do gene da AMP deaminase especialistas em medicina desportiva e fisiologistas do exercício.(AMPD1), I/D da enzima conversora de angiotensina (ECA), –9 /+9 Esses profissionais confirmavam os níveis outline de performan-do receptor β2 de bradicinina (BDKRB2) e 985+185 /1170 do gene ce de seus atletas a partir de análises morfológicas e funcionais,da enzima creatina quinase M (CK-M). Esperamos com este artigo utilizando-se para isso de técnicas histoquímicas, dosagens bio-informar e sensibilizar o leitor para o fato de que a identificação de químicas e análise de parâmetros cardiopulmonares. Acreditava-talentos e a otimização do potencial individual do atleta, com con- se que os altos níveis de performance dos atletas eram decorren-seqüente sucesso no esporte, estão diretamente associados a tes de treinamento e acompanhamento nutricional específicos,variantes genéticas. fatores estes essenciais para o desenvolvimento das característi- cas dos atletas de elite. No entanto, tais fatores ambientais, por si sós, se mostraram, ao longo do tempo, insuficientes para caracte-ABSTRACT rizar um fenótipo de status em performance física humana. A par-Genetic polymorphisms determining of the physical tir dessa constatação surgiu o interesse por um terceiro fator de-performance in elite athletes terminante desse complexo fenótipo para a aptidão física, isto é, This article is focused on the review of studies looking for “can- a predisposição genética que, se não o mais importante, tem gran-didate genes” and their relationship with physical performance des implicações na caracterização do indivíduo como um atleta dephenotypes in elite athletes. Our goal is to bring to readers what destaque.makes some individuals excel in some sports modalities, based A identificação da estrutura do ácido desoxirribonucléico (DNA),on variants in genetic loci and markers. In addition, we assume por James Watson e Francis Crick, em 1953, e o rápido avançothe necessity to describe by what mechanisms a gene can con- das técnicas de biologia molecular tornaram possível a identifica-tribute in physical performance, detailing in each part the cellular, ção de seqüências variantes no DNA de genes específicos, rela-physiological and molecular pathways involved. For this reason, cionando tal heterogeneidade gênica a diferentes fenótipos(1). Aswe limited our discussion to a small number of genetic variants: diferenças genéticas baseadas em polimorfismos, com potencialpolymorphisms R577X α-actinin 3 gene (ACTN3), C34T AMP deam- em afetar a aptidão e a performance física humana, começaram ainase gene (AMPD1), I /D angiotensin converting enzyme gene ser investigadas nos anos de 1990(2). Uma alteração na seqüência(ACE), –9 /+9 β2 bradykinin receptor gene (BDKRB2), and 985+185/ de bases do DNA de um gene que codifica uma proteína pode1170 creatine kinase M gene (CK-M). We hope that this article influenciar tanto sua expressão quanto sua atividade. Dessa for-bring some new information and refine the knowledge to the fact ma, uma modificação na seqüência de nucleotídeos no cromosso- mo 10 q24-q26, isto é, gene que codifica o adrenoceptor α2A, que ao ser estimulado por catecolaminas no tecido adiposo inibe a1. Laboratório de Genética e Cardiologia Molecular, Instituto do Coração lipólise, poderia alterar os níveis plasmáticos de ácidos graxos li- – InCor (HC-FMUSP), São Paulo, SP. vres durante o exercício. Portanto, um polimorfismo que aumen-2. Unidade de Reabilitação Cardiovascular e Fisiologia do Exercício, Insti- tasse a afinidade desse receptor por seu ligante reduziria a oferta tuto do Coração – InCor (HC-FMUSP), São Paulo, SP. do substrato, sugerindo um suprimento inadequado à demanda3. Laboratório de Estudo Cardiovascular, Departamento de Fisiologia e energética de atletas de resistência em provas de longa duração. Biofísica /IB, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campi- A variabilidade das respostas mecânicas e biológicas dos dife- nas, SP. rentes sistemas, particulares dos atletas de elite de cada modali-Aceito em 15/7/06. dade específica, possibilita o estudo do que no campo da genéti-Endereço para correspondência: Dndo. Rodrigo Gonçalves Dias, Labo- ca é conhecido como rastreamento dos “genes candidatos”(3). Atératório de Genética e Cardiologia Molecular, Instituto do Coração – InCor o presente momento, sabe-se que no mapa genético humano exis-(HC-FMUSP), Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 (10º andar), Cerqueira tem 170 seqüências variantes de genes e de marcadores genéti-César – 05403-000 – São Paulo, SP, Brasil. Tel.: (5511) 3069-5579/ 5068, cos que estão relacionados aos fenótipos de performance física efax: (5511) 3069-5022. E-mail: diasrg99@yahoo.com.br de boa condição física relacionada à saúde(4). A identificação deRev Bras Med Esporte _ Vol. 13, Nº 3 – Mai/Jun, 2007 209
  • 2. talentos parece estar sendo revolucionada por essas descober- sistência (122 masculinos e 72 femininos) e 436 indivíduos saudá-tas, com a caracterização gênica do indivíduo pesando como parte veis não atletas, todos genotipados para o gene ACTN3. Essessignificativa na decisão da seleção de jovens talentos(5). Entretan- autores verificaram uma diferença significante na freqüência dosto, é importante ressaltar que múltiplos fatores biológicos e am- alelos entre os atletas velocistas / força e os indivíduos controles,bientais são determinantes da performance e que a análise de um tanto para o sexo masculino (p < 0,001) quanto para o feminino (púnico gene, isoladamente, não necessariamente determina o fe- < 0,01). Esses atletas, quando analisados no total (72 masculinosnótipo de um atleta. + 35 femininos = 107) apresentaram menor freqüência do genóti- Um grande número de genes e marcadores genéticos já está po XX quando comparados com os indivíduos controles (6% vs.documentado, mostrando associação com fenótipos de performan- 18%, respectivamente). Das 35 atletas velocistas/força (sexo fe-ce física e de boa condição física relacionada à saúde. Não obstan- minino), nenhuma apresentou genótipo XX. Quando analisados note, nosso objetivo é trazer ao leitor o conhecimento sobre a impor- total, atletas velocistas /força (107 indivíduos) apresentaram maiortância de algumas variantes genéticas nos fenótipos relacionados freqüência do genótipo RR e menor freqüência do genótipo RXà performance física humana em atletas de elite. A atenção estará (50% e 45%, respectivamente), comparados com grupo controlevoltada a alguns genes com potencial de influenciar o desempe- (39% e 52%, respectivamente). O ponto interessante do estudonho de atletas em modalidades que exigem resistência ou força / foi a comparação entre atletas velocistas / força e atletas de resis-potência muscular, discutindo detalhadamente, para cada um de- tência que mostraram freqüência dos alelos em direções opostas,les, os mecanismos biológicos pelos quais o polimorfismo contri- sendo os valores significativamente diferentes para ambos osbui para a caracterização do indivíduo como um atleta de elite. sexos. A freqüência do genótipo XX no sexo masculino foi de 20% para atletas de resistência e 8% para atletas de velocistas /força; no sexo feminino 29% para atletas de resistência e 0% para atle-POLIMORFISMO R577X DO GENE DA α -ACTININA 3 (ACTN3) tas velocistas /força. A freqüência do genótipo RR no sexo mascu- Um fenótipo bem caracterizado em atletas de diferentes moda- lino foi de 28% para atletas de resistência e 53% para atletas ve-lidades é o tipo de fibra da musculatura esquelética. Em adultos, locistas /força; no sexo feminino 36% para atletas de resistência eesse fenótipo é determinado pela expressão de três genes distin- 43% para atletas de velocistas /força.tos que, quando transcritos e traduzidos, sintetizam isoformas de O aparente benefício da presença do alelo 577R em atletas ve-cadeia pesada da miosina (MHC), determinando, em parte, a dis- locistas / força é consistente com a localização da α-actinina 3 emtribuição percentual dos diferentes tipos de fibra no músculo. Apro- fibras da musculatura esquelética de rápida contração. Por outroximadamente 45% das variações do tipo de fibra no músculo são lado, alguns(5) sugerem que a ausência da expressão do geneexplicadas por fatores genéticos(6). Essa distribuição constitui-se ACTN3 (genótipo XX) estaria relacionada à melhor performancenum dos fatores determinantes da performance em modalidades em provas de resistência. No entanto, os mesmos autores aler-esportivas. tam para o fato de que estudos de associação em genética apre- Independente da heterogeneidade e da distribuição dos dife- sentam limitações e que a interpretação da associação de um úni-rentes tipos de fibra na musculatura esquelética, a contração mus- co gene com um determinado fenótipo deve ser cautelosa.cular é dependente da interação das proteínas miofibrilares miosi- Em adição à sua função estrutural na maquinaria contrátil mus-na e actina(7). A organização estrutural e a manutenção do aparato cular, as α-actininas sarcoméricas estão ainda envolvidas com pro-muscular contrátil são dependentes ainda de complexos protéi- teínas reguladoras do metabolismo e de vias de sinalização, comocos que ligam os sarcômeros entre si e os sustentam na membra- a frutose 1,6 bifosfato e a glicogênio fosforilase(5).na da fibra muscular. Nesse contexto, a α-actinina constitui a pro-teína predominante. Ela é uma componente da linha Z POLIMORFISMO C34T DO GENE DA AMP DEAMINASEsarcomérica(5), pertencente à família das proteínas ligantes da ac- (AMPD1)tina, importante no ancoramento dos miofilamentos de actina emanutenção do arranjo miofibrilar(8). Quatro genes para a α-actini- Durante contrações musculares intensas e de curta duração, ana foram descritos em humanos (ACTN1, 2, 3 e 4), sendo as iso- súbita demanda de ATP excede a capacidade da célula de suaformas 2 e 3 constituintes do citoesqueleto muscular(9). Sabe-se ressíntese. A depleção do ATP, nessa situação, pode atingir valo-ainda que a isoforma ACTN3 é específica das fibras de contração res de aproximadamente 40%(16-17). O conseqüente aumento dorápida (tipo II) responsáveis pela geração de força contrátil em alta ADP (queda na razão ATP /ADP) em atividade contrátil intensa, istovelocidade(10-12). é, um fator inibidor do processo contrátil(18) e componente carac- Foi identificada no gene ACTN3 a troca de nucleotídeo C → T na terístico da fadiga muscular(19), é antagonizado por vias bioquími-posição 1.747 do éxon 16, isto é, uma mutação resultante na con- cas, mediadas por enzimas com atividade quinase e deaminase.versão do aminoácido arginina num stop codon prematuro no resí- Na tentativa de manter as necessidades energéticas da célula, aduo 577 (R577X)(13-14). Indivíduos homozigotos para o alelo 577X reação catalisada pela AMP deaminase (AMP → IMP + NH3) mini-não expressam a α-actinina 3(15). Curiosamente, a deficiência da α- miza indiretamente o acúmulo de ADP por remover o AMP e des-actinina 3 não resulta num fenótipo patológico como distrofia mus- locar o equilíbrio da reação da adenilato quinase (2ADP → ATP +cular ou miopatias(14), sugerindo que a isoforma ACTN2 (81% de AMP)(18). Essa reação catalisada pela AMP deaminase e ativadahomologia na seqüência de aminoácidos) poderia compensar a durante a atividade metabólica intensa no músculo esquelético éausência da α-actinina 3(15). Yang et al.(10) demonstraram haver as- mediada pela isoforma M (mioadenilato deaminase) codificada pelosociação entre os diferentes genótipos da ACTN3 e a performan- gene AMPD1, localizado no cromossomo 1 p13-p21(20). Essa iso-ce em atletas de elite. Se a α-actinina 3 desempenha importante forma corresponde a mais de 95% do total de AMPD(21) e estáfunção em fibras musculares do tipo II, seria razoável predizer di- presente principalmente em fibras musculares do tipo II(22). Umaferenças na função muscular esquelética entre indivíduos com di- mutação do tipo nonsense, transição do nucleotídeo C → T naferentes genótipos (R577X) para ACTN3. Para alguns(5), indivíduos posição 34 do éxon 2 do gene AMPD1, converte o códon CAAque expressam o gene ACTN3 (genótipos RR ou RX) podem apre- (glutamina) num stop codon (TAA), resultando na interrupção pre-sentar vantagem em modalidades que exigem explosão e força matura da síntese da proteína(23). Em conseqüência, indivíduos quemuscular quando comparados com indivíduos com genótipo XX. apresentam a seqüência polipeptídica mutante, homozigoto TT ouPara testar tal hipótese, Yang et al.(10) compararam os genótipos e heterozigoto CT apresentam, respectivamente, menor e interme-a freqüência dos alelos de 107 atletas de elite velocistas / força (72 diária atividade enzimática da mioadenilato deaminase, quandomasculinos e 35 femininos), 194 atletas de elite de provas de re- comparados com os indivíduos homozigotos CC(24). Segundo al-210 Rev Bras Med Esporte _ Vol. 13, Nº 3 – Mai/Jun, 2007
  • 3. guns(25-26), parte da população que expressa o gene mutante (2% cado que o acúmulo de AMP pode ocorrer também durante exer-da população caucasiana é homozigota e aproximadamente 20% cício submáximo prolongado até a exaustão (ex.: 70-75% doé heterozigota) é suscetível a sintomas de câimbras musculares, VO2máx.), particularmente na presença de baixa reserva musculardores e fadiga prematura durante exercícios. de glicogênio, não fica descartada a possibilidade de que uma po- De forma geral, o rationale para a reduzida capacidade ao exer- tencial limitação do estudo estaria no fato de esses atletas nãocício em conexão com a deficiência de mioadenilato deaminase estarem enquadrados em modalidades de curta duração e intensi-estaria fundamentada no acentuado acúmulo de ADP e AMP du- dade supramáxima (ex.: > 110% do VO2máx.).rante o exercício(18). Para testar essa hipótese, alguns investigado-res utilizaram um teste com exercícios de curta duração e alta POLIMORFISMO I / D DA ENZIMA CONVERSORA DEintensidade (Wingate) em 18 indivíduos com diferentes genótipos ANGIOTENSINA (ECA)para AMPD1. O teste de Wingate, teste de potência anaeróbiacom duração de 30 segundos, induz expressiva ativação da AMP O sistema renina-angiotensina (SRA) endócrino desempenhadeaminase(27-28). Eles não verificaram diferença no pico de potên- importante função no controle e homeostasia do sistema circula-cia e na média da potência gerada durante os 30 segundos de tório humano(37). Produzida pelas células renais justaglomerulares,teste entre os diferentes genótipos. No entanto, apesar de a dis- um tipo modificado de célula muscular lisa localizada nas arterío-tribuição dos tipos de fibra entre os genótipos CC (wild-type), CT e las aferentes, a renina atua sobre a globulina angiotensinogênio,TT (mutante) ser semelhante (51%, 48% e 62% de fibras do tipo liberando um peptídeo de 10 aminoácidos, a angiotensina I. EsseI, respectivamente), foi verificada pronunciada diferença na ativi- peptídeo possui propriedades vasoconstritoras leves, porém, quan-dade da enzima AMP deaminase, com valores variando de 1.010- do clivada num peptídeo de oito aminoácidos, angiotensina II (Ang2.169mmol /kg tecido seco /min. para CC, 337-632mmol/kg teci- II), por ação da enzima conversora de angiotensina (ECA), adquiredo seco/min. para CT e 4-14mmol/kg tecido seco /min. para TT. capacidade vasoconstritora das mais relevantes. Essa respostaHomozigotos para o gene mutante têm atividade da AMP deami- fisiológica é mediada predominantemente por ação em recepto-nase inferior a 1% da atividade enzimática encontrada nos indiví- res específicos para Ang II (AT1 e AT2) localizados na superfícieduos wild-type. Consistente com a baixa atividade da AMP deami- celular(3). Além da sua ação vasoconstritora, a Ang II provoca au-nase encontrada em indivíduos TT, não foi verificado aumento nos mento da pressão arterial pela retenção de sais e água nos túbu-níveis de amônia (NH3) após o exercício, nem acúmulo de IMP. los renais, secundária à ação da aldosterona liberada pelas supra-Paralelamente, foi verificado aumento de 25 vezes no conteúdo renais(3,37). Tem sido documentada também a existência de SRAde adenosina no músculo de indivíduos TT após o exercício e nos tecidos cardíaco(38-39), adiposo(40) e muscular esquelético(41).modesto aumento de duas vezes em indivíduos CT. A adenosina Outra função determinante da ECA concentra-se na hidrólise daé um metabólito proveniente da desfosforilação da AMP, pela en- bradicinina pela remoção de um dipeptídeo da região C terminal(42),zima citosólica 5’ nucleotidase e mediadora de vasodilatação, exer- o que provoca sua desativação. A bradicinina é um peptídeo decendo importante papel na regulação do fluxo sanguíneo coronário ação vasodilatadora e inibidora do crescimento celular e promovee menor importância na regulação do fluxo sanguíneo muscular (29- seu efeito por ação em receptores específicos B1R e B2R(43).30) . A enzima 5’ nucleotidase é abundante na musculatura estriada O gene da ECA (21 Kbp) está localizado no cromossomo 17 q23cardíaca e esquelética e, neste estudo, mostrou defosforilar mais e é composto de 26 éxons(42). Uma variante genética comum noAMP em adenosina na presença do genótipo mutante em decor- gene da ECA foi descrito e consiste na ausência (deleção ou alelorência da reduzida atividade da AMP deaminase. Esse reduzido “D”) ou presença (inserção ou alelo “I”) de 287 pares de base nofluxo pela via da AMP deaminase e conseqüente aumento de 25 e íntron 16(2). O alelo D está associado com níveis circulatório e teci-duas vezes no conteúdo muscular de adenosina nos genótipos TT dual aumentados de ECA(44-45). O polimorfismo I /D da ECA teme CT, respectivamente, sugere aumento do fluxo sanguíneo local, atraído considerável atenção a respeito de sua associação com ao que pode favorecer o metabolismo oxidativo local. O maior acú- performance física humana. Estudos recentes demonstraram quemulo de AMP pode ainda ativar proteínas quinase ativadas por o alelo I é mais freqüente em atletas de resistência, enquanto queAMP, o que parece aumentar a oxidação de ácidos graxos e o trans- o alelo D, em atletas de força e explosão muscular(37,46).porte de glicose do sangue para o músculo(31). No coração, a Ang II é um potente fator de crescimento celu- Rico-Sanz et al.(32), buscando associação entre o polimorfismo lar(47). Embora não se tenha verificado aumento da massa ventri-C34T da AMPD1 e fenótipos cardiorrespiratórios e de performan- cular esquerda em indivíduos com diferentes genótipos para ace, submeteram indivíduos sedentários a um programa de treina- ECA(48-49), a ativação do SRA local com conseqüente aumento damento físico por 20 semanas. Esses autores verificaram que: 1) Ang II em resposta à sobrecarga mecânica induzida pelo exercícioantes do início do treinamento, os indivíduos com genótipo TT físico parece aumentar a síntese protéica no miócito cardíaco viaapresentaram maiores valores de percepção de esforço (escala receptores AT1(50-51). A hipertrofia do ventrículo esquerdo (VE) éde Borg), comparados com os indivíduos dos genótipos CT e CC uma característica marcante em atletas de elite(52). No entanto,(P = 0,0002 ). Além disso, a carga absoluta de 50W representava foram verificados, em atletas de resistência submetidos a regimeintensidade relativa de exercício 7% superior nos indivíduos TT de treinamento semelhante, níveis variados de hipertrofia do VE,quando comparados com os indivíduos CT e CC; 2) após o período sugerindo que essa adaptação é mediada geneticamente. Em atle-de treinamento, os valores de ventilação minuto máxima, VO2máx. tas de resistência (sexo masculino) foi encontrada distribuição dee VCO2máx eram menores nos indivíduos TT (P = 0,01 ). Esses 44%, 51% e 5% para os genótipos DD, DI e II, respectivamen-resultados sugerem que indivíduos homozigotos para o alelo mu- te(53). E atletas com genótipo DD mostraram valores significativa-tante apresentam capacidade ao exercício reduzida quando seden- mente superiores de índice de massa ventricular esquerda quan-tários e menor adaptação ventilatória em resposta ao treinamento. do comparados com os atletas com genótipo ID. Interessante foi Rubio et al.(33) foram os primeiros a verificar a distribuição do o fato de que 70,4% dos atletas DD, 42% dos atletas DI e 0% dospolimorfismo C34T do gene da AMPD1 em atletas de elite de re- atletas II atingiram os critérios de caracterização de hipertrofia desistência (ciclistas e corredores). Esses autores observaram fre- VE. Vale ainda ressaltar que a ativação do SRA local pelo exercícioqüência de 4,8% do alelo T nesses atletas, enquanto em indiví- físico encontra-se exacerbado em indivíduos homozigotos para oduos saudáveis não atletas a freqüência foi de 8,5% (~50% alelo D, resultando em maior degradação da bradicinina. Confor-superior). Entre os atletas, não foi verificada diferença no VO2máx., me comentado anteriormente, a bradicinina tem efeito antiprolife-limiar ventilatório e ponto de compensação respiratória entre os rativo e inibidor do crescimento(50). Portanto, maior degradação dadiferentes genótipos. Apesar de alguns autores(34-36) terem verifi- bradicinina pode facilitar a hipertrofia do VE. Entretanto, esses re-Rev Bras Med Esporte _ Vol. 13, Nº 3 – Mai/Jun, 2007 211
  • 4. sultados não permitem a conclusão de que polimorfismo I /D da indivíduos sedentários saudáveis. Mais interessante foi o fato deECA é o único mediador do desenvolvimento do VE. que a análise de 91 corredores de nível olímpico revelou tendên- Com o intuito de esclarecer o papel da Ang II na associação cia linear e crescente na freqüência do alelo I: 0,35 0,53 e 0,62 nasentre o polimorfismo I /D da ECA e a massa do VE, Myerson et especialidades ≤ 200m (n = 20), 400-3.000m (n = 37) e ≥ 5.000mal.(39) submeteram 141 recrutas da Armada britânica distribuídos (n = 34), respectivamente. O fato de a presença desse alelo mos-em 79 DD (38 losartan e 41 placebo) e 62 II (28 losartan e 34 trar-se mais freqüente à medida que cresce a distância da provaplacebo) a um período de 10 semanas de treinamento e tratamen- percorrida sugere que a performance de atletas de resistênciato com 25mg /dia de losartan ou placebo. Após o período experi- esteja, pelo menos em parte, na dependência de sua presença.mental, verificou-se que o losartan não influencia a massa do VE, Hagberg et al.(46), testando a hipótese de que o VO2máx. pode-com os recrutas do grupo losartan apresentando resposta hiper- ria ser afetado pelo polimorfismo I/D da ECA, avaliaram 58 mulhe-trófica semelhante à de seus respectivos grupos placebo. No en- res sedentárias, fisicamente ativas, e atletas no período pós-me-tanto, os recrutas com genótipo DD apresentaram massa do VE nopausa. A distribuição do alelo não diferiu entre os grupos. Quandosignificativamente superior no período pós-treinamento quando estes foram analisados conjuntamente, a freqüência dos genóti-comparada com aquela do período pré-treinamento. Interessante pos foi de: 21% II (n = 12), 57% ID (n = 33) e 22% DD (n = 13).foi o fato de que esses resultados persistiram quando o aumento Nos três grupos conjuntamente, o genótipo II apresentou VO2máxda massa do VE foi corrigido pelo aumento verificado no peso 6,3ml /kg/min (23%) superior ao do genótipo DD e 3,3ml/kg /mincorporal magro, sugerindo, dessa forma, uma hipertrofia cardíaca (11%) superior ao do ID. Ao contrário do esperado, a diferença noem excesso. Os autores confirmaram o efeito do polimorfismo I / VO2máx. entre os genótipos não pôde ser explicada por diferen-D da ECA na hipertrofia cardíaca induzida pelo treinamento físico, ças no volume sistólico e no débito cardíaco. Os valores para es-atribuindo o resultado verificado no grupo losartan à possível inte- sas variáveis foram similares entre os grupos; no entanto, os maio-ração da Ang II com outro subtipo de receptor AT. res valores de VO2máx. na presença do alelo I foram decorrentes A pergunta que poderia ser feita neste momento é: como a da maior máxima dif a-vO2 (II = 16,5 ± 2,0ml/dl; ID = 15,4 ± 1,6ml/dlvariante genética da ECA poderia influenciar as propriedades bio- e DD = 14,4 ± 1,2ml/dl).lógicas e mecânicas dos tecidos? Já foi documentada a existência Em resumo, os dados apresentados sugerem que o alelo I me-de um SRA completo na musculatura esquelética com potencial lhora a performance em atletas de resistência, fato este mediadopara influenciar o balanço energético corporal total(41,54). pela maior eficiência mecânica da musculatura esquelética e por Williams et al.(55) estudaram em 58 indivíduos saudáveis (sexo seu efeito na proporção das fibras musculares, enquanto que omasculino) (35 II e 23 DD) a eficiência contrátil muscular avaliada alelo D mostrou relação com o fenótipo de força e explosão mus-em cicloergômetro, antes e após 11 semanas de um programa de cular, mediado pelo efeito hipertrófico muscular, secundário aotreinamento físico. A energia utilizada por unidade de potência, aumento na concentração plasmática e tecidual de Ang II.“delta da eficiência” (% de alteração no trabalho realizado por mi-nuto /% de alteração na energia expendida por minuto) não mos-trou ser diferente entre os genótipos II e DD (24,5% e 24,9%, POLIMORFISMO –9/+9 DO RECEPTOR β 2 DE BRADICININArespectivamente) no período pré-treinamento; no entanto, em res- (BDKRB2)posta ao treinamento, essa variável aumentou significativamenteentre os indivíduos com genótipo II. Essa diferença representa A enzima conversora de angiotensina (ECA) é responsável pelaaumento na eficiência, relativa ao período pré-treinamento, de gênese da substância vasoconstritora angiotensina II e pela de-8,62% para o genótipo II e –0,39% para o genótipo DD. Os auto- gradação da bradicinina(37-38). Se a ECA desempenha importanteres desconhecem os mecanismos pelos quais o alelo I estaria po- papel no metabolismo da bradicinina, seria pertinente associar-tencializando a eficiência mecânica em indivíduos treinados. No mos que os níveis de bradicinina apresentam relação inversa comentanto, fundamentaram seus achados em duas possíveis expli- o polimorfismo I /D da ECA, ou seja, concentrações elevadas decações: 1) a baixa atividade enzimática da ECA no genótipo II po- ECA (associada ao alelo “D”) estão vinculadas a reduzidos níveisderia melhorar a função contrátil na musculatura cardíaca e es- de bradicinina, enquanto que baixas concentrações de ECA (asso-quelética via melhora na eficiência da oxidação mitocondrial, fator ciada ao alelo “I”) estão vinculadas a níveis altos de bradicinina.este mediado pelo aumento local na concentração de óxido nítri- Em resumo, os níveis de bradicinina são dependentes dos genóti-co(56); e 2) a maior eficiência muscular poderia estar relacionada à pos da ECA e podem influenciar tanto a captação de glicose e oconstituição das fibras musculares, com o genótipo II apresentan- fluxo sanguíneo muscular(58), quanto prevenir o crescimento dodo maior percentual de fibras do tipo I (fibras de contração lenta), ventrículo esquerdo (VE) via ativação dos receptores β2 (B2R) paraque são mais eficientes do que as fibras de contração rápida (tipo bradicinina(43,59).II) quando a atividade contrátil muscular é realizada em baixa velo- Para o gene do receptor β2 (B2R) da bradicinina, BDKRB2, loca-cidade). lizado no cromossomo 14 q32.1-q32.2, foi encontrada uma varian- Zhang et al.(57), posteriormente, vieram confirmar uma das hipó- te no éxon 1, na qual a ausência (–9) e não a presença (+9) de umteses de Williams et al.(55). Os autores, após biópsia do músculo segmento de nove pares de base está associada com a alta ativi-vasto lateral de 41 indivíduos sedentários, verificaram uma asso- dade transcricional do gene e, conseqüentemente, alta respostaciação entre os genótipos da ECA e a distribuição percentual de do receptor ao agonista(3). Dessa forma, se a bradicinina pode mo-fibras I, IIa e IIb. Indivíduos com genótipo II quando comparados dular a resposta hipertrófica do VE, é de esperar que os diferentescom o genótipo DD apresentaram maior média percentual de fi- genótipos do gene BDKRB2 teriam potencial em alterar a magni-bras do tipo I (~50% vs. ~30%, respectivamente) e menor média tude desse crescimento.percentual de fibras do tipo IIb (~16% vs. ~32%, respectivamen- Para testar tal hipótese, Brull et al.(59) submeteram 109 recrutaste). Não houve diferença entre os genótipos para os valores de da Armada britânica a um período de 10 semanas de treinamentomédia percentual para as fibras do tipo IIa. Embora não esteja cla- e verificaram os efeitos dos polimorfismos –9/+9 do gene BDKRB2ro o mecanismo pelo qual o gene da ECA determina a distribuição e I /D da ECA na hipertrofia do VE. Houve tendência em a médiados diferentes tipos de fibra no músculo, esses resultados vêm da resposta hipertrófica ao treinamento ser menor nos indivíduoscorroborar estudos que mostraram associação do alelo I e alta II comparada com a dos indivíduos DD para o gene da ECA (+6,9gperformance em atletas de resistência. vs. +11,2g, respectivamente; p = 0,09). No entanto, para os genó- Myerson et al.(37) observaram maior freqüência do alelo I entre tipos –9/–9 (n = 16), –9 /+9 (n = 60) e +9/+9 (n = 33) do genecorredores de elite de longa distância quando comparados com BDKRB2, a média da resposta hipertrófica ao treinamento foi de:212 Rev Bras Med Esporte _ Vol. 13, Nº 3 – Mai/Jun, 2007
  • 5. 4,6g vs. 8,3g vs. 13,7g, respectivamente; (p = 0,009). A resposta mance em provas de resistência despertaram o interesse pelohipertrófica associada a ambos os genótipos revelou um fato inte- rastreamento de genes com possibilidade de afetar tal fenótipo.ressante. Nos indivíduos com baixa concentração de bradicinina e O gene da creatina quinase M ou CK-M (M = muscle ) é umbaixa atividade transcricional do receptor B2R (genótipos DD e +9/ legítimo candidato mediador da performance física humana com+9), a alteração na massa do VE foi de 9,5%, enquanto que, nos potencial em influenciar o VO2máx. e a resposta desta variávelindivíduos com alta concentração de bradicinina e alta atividade (delta VO2máx.) a um programa de treinamento físico(65). As dife-transcricional do receptor B2R (genótipos II e –9 /–9), a alteração rentes isoformas da CK juntamente com a creatina fosfato (PCr)na massa do VE foi de –0,4%. Os autores sugerem que alterações formam importante sistema metabólico de tamponamento emna concentração de bradicinina (determinada pelo genótipo de ECA) células com dramáticas flutuações de demanda energética. Eme no nível transcricional do receptor B2R (determinado pelo genó- adição a essa função, caracterizada como temporal, o sistema CK-tipo BDKRB2) interagem biologicamente para a determinação da PCr desempenha ainda uma função de tamponamento espacial,resposta fisiológica. O efeito da ECA na hipertrofia do VE parece envolvida no transporte do composto fosforil de alta energia daser mediado, pelo menos em parte, pela bradicinina(3). mitocôndria e das enzimas glicolíticas, para os sítios de hidrólise Williams et al.(43), acreditando que parte dos efeitos da ECA na do ATP(66). Alta concentração celular de PCr e alta atividade da CKfunção contrátil muscular pode ser mediada pela bradicinina, es- poderiam, dessa forma, tamponar o acúmulo de ADP, dando su-tudaram em duas populações distintas (115 indivíduos saudáveis porte à manutenção favorável da relação ATP /ADP durante perío-e 81 atletas olímpicos britânicos) a eficiência muscular contrátil dos de atividade metabólica intensa.para os diferentes genótipos do gene BDKRB2, verificada pela A CK é uma proteína enzimática que, na sua forma ativa, é cons-energia utilizada por unidade de potência “delta da eficiência” (% tituída de duas subunidades expressas por genes distintos. O genede alteração no trabalho realizado por minuto/% de alteração na da subunidade M (CK-M), com 17,5 Kbp oito éxons e sete íntrons,energia expendida por minuto) e avaliada em cicloergômetro. Para está localizado no cromossomo 19 q13.2-q13.3(4) e o gene da sub-os 115 indivíduos saudáveis, o delta da eficiência mostrou asso- unidade B (CK-B; B = brain) está localizado no cromossomo 14ciação com os genótipos +9 /+9, +9 /–9 e –9 /–9 (23,84 ± 2,41 vs. q32.3(65). Dessa forma, três isoformas diméricas são formadas pela24,25 ± 2,81 vs. 26,05 ± 2,26%, respectivamente; p = 0,002). hibridização das subunidades CK-M e CK-B, estruturando-se emInteressante a observação de que os mesmos autores(55) haviam CK-MM e CK-BB (homodímeros) e CK-MB (heterodímero). Em con-demonstrado previamente (estudo apresentado na seção anterior) sistência com o transporte do grupo fosforil de alta energia donão haver associação entre o delta da eficiência e o genótipo I /D compartimento mitocondrial para os sítios de hidrólise do ATP (fun-da ECA, fato que levou o grupo a verificar a existência de uma ção espacial do sistema CK-PCr), uma terceira isoforma de CK éinteração biológica entre o polimorfismo I/D da ECA e o –9 /+9 do expressa. Localizada no espaço intermembrana da mitocôndria,BDKRB2. Como resultado, entre os indivíduos DD, o delta da efi- esta é predominantemente encontrada no tecido muscular, sendociência mostrou tendência em ser maior nos indivíduos homozi- referida como sarcoméricas (Scmit-CK). Apesar de ser expressagotos –9 /–9. No entanto, o genótipo –9/–9 do BDKRB2 mostrou por um gene distinto, localizado no cromossomo 5 q13.3, estainfluenciar o delta da eficiência nos indivíduos com genótipo II isoforma apresenta alto grau de homologia com as seqüênciaspara ECA (24,34 ± 2,51 vs. 24,26 ± 2,41 vs. 27,41 ± 2,61% para codificadoras das isoformas citosólicas CK-MM, CK-MB e CK-BB.os genótipos +9 /+9 vs. +9 /–9 vs. –9/–9; p = 0,005). O delta da Todas as isoformas são expressas de maneira diferenciada poreficiência mostrou ser extremamente superior no genótipo (II; –9/ diferentes tecidos. CK-MM é abundante no músculo esquelético,–9) quando comparado com o genótipo (DD; +9 /+9) (p = 0,0007). mantendo alta concentração de ATP na região da cabeça da miosi-Dentre os atletas olímpicos houve tendência ao aumento da fre- na, enquanto que a CK-MB tem alta atividade no músculo cardía-qüência do alelo –9 à medida que aumentava a distância da prova co e menor atividade no músculo esquelético(67). Apesar de a CK-percorrida (0,382, 0,412 e 0,569 para os atletas especialistas em ≤ MM ser preferencialmente expressa no músculo esquelético, a200m (n = 17), 400-3.000m (n = 35) e ≥ 5.000m (n = 29), respecti- atividade dessa enzima mostrou ser pelo menos duas vezes me-vamente). Em adição, foi verificada grande proporção dos alelos nor em fibras musculares do tipo I quando comparado com as(“D” e “+9”) em atletas especialistas em provas < 5.000m e gran- fibras do tipo II(64). Interessante o fato de que fibras musculares dode proporção dos alelos (“I” e “–9”) em atletas competidores em tipo I, predominantemente recrutadas em atividades de resistên-provas > 5.000m (p = 0,003). Esses dados sugerem que o poli- cia e reconhecidas pela predominância de atividade enzimática oxi-morfismo I/D da ECA está em forte associação com variantes fun- dativa, apresentam relação inversa com a atividade da CK-MM.cionais de genes adjacentes, auxiliando na determinação da ca- Apple e Billardelo(68), preocupados com a expressão dos genes daracterística fenotípica do atleta. CK, verificaram aumento de 40% no RNAm da CK-B e redução de Embora já esteja descrita a existência da expressão de B2R(60) e 42% no RNAm da CK-M no músculo gastrocnêmio de ratos sub-liberação de bradicinina pela musculatura esquelética(61), não está metidos ao treinamento de resistência. Esses dados com mode-precisamente definido como a bradicinina poderia afetar tais fenó- los animais são consistentes com a não verificação do aumentotipos de performance física. De fato, mediada pela ativação dos da atividade da CK-MM nos estudos com humanos, sugerindo queB2R, a bradicinina aumenta a translocação de GLUT4 para a mem- essa isoforma exerce sua predominante função em células mus-brana durante o exercício via aumento da atividade da tirosina qui- culares glicolíticas e está negativamente relacionada, talvez limi-nase induzida pela insulina nos seus receptores(62), leva a aumen- tando, ao metabolismo aeróbio(65).to transiente do inositol 1,4,5-trifosfato, envolvido no mecanismo Um polimorfismo no gene da CK-M foi detectado por reação dede acoplamento excitação-contração via aumento do cálcio cito- polimerase em cadeia e digestão do DNA com a enzima endonu-plasmático(63). As variantes no gene da ECA e do B2R constituem- clease de restrição NcoI. O alelo com sítio suscetível à digestãose em potenciais mediadores da performance física humana. para NcoI foi designado como alelo 985+185pb, enquanto que o alelo sem o sítio de restrição para NcoI foi designado como alelo 1170pb(69). Essa variante definida como NcoI está localizada naPOLIMORFISMO 985+185 /1170 DO GENE DA ENZIMA região 3’ do gene(70).CREATINA QUINASE M (CK-M) Rivera et al.(64), testando a hipótese da existência de uma rela- Um treinamento de resistência de suficiente intensidade e du- ção entre o polimorfismo 985+185/1170 da CK-M e sua influênciaração induz aumento no VO2máx(64). No entanto, as diferenças in- na variável VO2, submeteram 240 indivíduos (80 pais, 80 mães eterindividuais envolvidas no processo de regeneração de ATP e 80 filhos) a um programa de treinamento de resistência por 20em outras vias metabólicas potencialmente relacionadas à perfor- semanas. A freqüência dos alelos 985+185 e 1.170 foi de 0,3 eRev Bras Med Esporte _ Vol. 13, Nº 3 – Mai/Jun, 2007 213
  • 6. 0,7, respectivamente, para os 160 pais. Nessa mesma amostra, a em consideração a variabilidade e, conseqüentemente, as dife-freqüência dos genótipos 985+185 /985+185, 985+185 /1170 e renças interindividuais nas adaptações anatômicas, fisiológicas e1170/1170 foram de 0.49, 0.44 e 0.07, respectivamente. Quando bioquímicas, dependentes da constituição genética de cada indi-a resposta (∆VO2máx.) ao programa de treinamento associada aos víduo.diferentes genótipos da CK-M foi ajustada para as co-variáveis sexo, O genoma humano partilha aproximadamente 30 mil genes.idade, peso corporal e VO2máx. inicial, foi encontrada diferença Teoricamente, os genes determinantes das características estru-significativa para os 160 pais (p = 0,0004) e 80 filhos (p = 0,025). turais e funcionais intrínsecas da nossa espécie deveriam apre-Os homozigotos para o raro alelo (1.170 /1.770) mostraram menor sentar exatamente o mesmo código genético, o que deixa de ser∆VO2máx. quando comparado com os homozigotos e heterozigo- verdade a partir do momento em que temos conhecimento dastos para o alelo comum 985+185 (genótipos 985+185 /1170 e pequenas variações na seqüência de bases do DNA, descritas985+185/985+185). A magnitude da diferença foi de pelo menos como polimorfismos ou variantes genéticas. Tal diversidade ge-três vezes menor para os 160 pais e 1,5 vez menor para os 80 nética em interação com condições ambientais específicas deter-filhos homozigotos para o raro alelo comparado com os outros mina um fenótipo, o que explica muitas das variações observadasdois genótipos. Esses resultados explicam, em parte, a heteroge- na performance física humana. Com o advento das técnicas deneidade na resposta do VO2máx. ao treinamento de resistência e seqüenciamento genético, tem crescido nos últimos cinco anos osustentam a hipótese da interferência do componente genético número de estudos de identificação de seqüências variantes denessa variável. No estado sedentário, o VO2máx. foi diferente ape- genes candidatos relacionados às características de performan-nas para os pais, com os indivíduos heterozigotos apresentando ce(5). Embora nesta revisão tenhamos tratado de uma pequenamaiores valores quando comparados com os homozigotos. Este parcela dos genes já descritos como potenciais candidatos a in-foi o primeiro estudo a mostrar uma significativa associação entre fluenciar a performance física humana em modalidades específi-um polimorfismo e resposta (∆VO2máx.) a um programa de treina- cas, nosso primordial objetivo foi o de apresentar ao leitor comomento. No entanto, o polimorfismo NcoI analisado localiza-se na esses estudos envolvendo a genética são delineados. Dessa for-região 3’ do gene, fora da região codificadora e da região regula- ma, optamos por um desenvolvimento descritivo elaborado, revi-dora do gene. Por esse motivo, é pequena a probabilidade de essa sando os mecanismos celulares, fisiológicos e moleculares dosmutação ser a causa direta da associação verificada(64), sugerindo, genes tratados, possibilitando ao leitor melhor compreensão dedessa forma, que tal polimorfismo serviria como um marcador da como uma variável genética estaria determinando, em diferentesdiferença genética(65). indivíduos, responsividades distintas. Embora a CK-MM seja geralmente reportada como a isoforma Que fique claro ao leitor que a caracterização de um fenótipomais ativa, estudos têm verificado alta correlação entre o aumen- não é produto de um único gene exclusivamente. A primeira evi-to da atividade da CK-MB e capacidade oxidativa, estimada pelo dência da influência da genética na performance física humanaaumento da atividade da citrato sintase no músculo cardíaco(71) e veio de estudos comparando a resposta de variáveis fisiológicasem fibras musculares esqueléticas do tipo I de indivíduos subme- ao treinamento físico entre gêmeos e indivíduos sem parentes-tidos a programa de treinamento de resistência(72). Esse fenôme- co(76). Como exemplo, 60-80% das variações na massa muscularno é controlado em nível transcricional, com o gene da subunida- esquelética e mais de 50% das variações da massa do ventrículode CK-B mostrando consistente regulação positiva, principalmente esquerdo são explicadas por fatores genéticos.em fibras musculares oxidativas. Opostamente, a subunidade CK- Embora o reconhecimento de que o resultado final (fenótipo)M mostrou sofrer regulação negativa em resposta ao treinamento represente a integração de múltiplos genes mais os fatores am-de resistência, sugerindo, dessa forma, uma relação inversa com bientais, a identificação de talentos e prescrição de programas dea resistência muscular e cardiorrespiratória. O aumento da expres- treinamento que maximizem o potencial individual do atleta comsão da subunidade CK-B e, conseqüentemente, no conteúdo das base na caracterização de variantes genéticas poderão revolucio-isoformas CK-MB e CK-BB pode ser energeticamente favorável. nar a ciência do esporte.Estudos de cinética enzimática verificaram menor constante deMichaelis-Menten (Km) por ADP dessas isoformas quando com- Todos os autores declararam não haver qualquer potencial confli-parado com a isoforma CK-MM(73). Ainda assim, o estudo de Syl- to de interesses referente a este artigo.ven et al.(74) também mostrou alta correlação entre o aumento daatividade da Scmit-CK acompanhada do aumento da capacidadeoxidativa e aumento da atividade da CK-MB. Esses resultados su- REFERÊNCIASgerem uma adaptação específica ao treinamento de resistência, o 1. Wolfarth B, Rivera MA, Oppert JM, Boulay MR, Dionne FT, Chagnon M, et al. Aaumento da capacidade oxidativa acompanhada pelo aumento da polymorphism in the alpha2a-adrenoceptor gene and endurance athlete status.atividade da CK-MB(72,75). Essas evidências dão suporte ao fato de Med Sci Sports Exerc. 2000;32:1709-12.que o sistema CK-PCr, além de sua função clássica de forneci- 2. Rankinen T, Perusse L, Gagnon J, Chagnon YC, Leon AC, Skinner JS, et al. Angio-mento de energia em condições de rápida atividade muscular con- tensin-converting enzyme ID polymorphism and fitness phenotype in the HERI- TAGE Family Study. J Appl Physiol. 2000;88:1029-35.trátil (atividades anaeróbias), está também relacionado ao metabo- 3. Payne J, Montgomery H. The renin-angiotensin system and physical performance.lismo aeróbio e, conseqüentemente, às atividades de resistência. Biochem Soc Trans. 2003;31:1286-9. 4. Wolfarth B, Bray MS, Hagberg JM, Perusse L, Rauramaa R, Rivera, MA, et al.CONCLUSÃO The human gene map for performance and health-related fitness phenotypes: the 2004 update. Med Sci Sports Exerc. 2005;37:881-903. Por décadas, cientistas e fisiologistas do exercício pergunta- 5. MacArthur DG, North KN. A gene for speed? The evolution and function of alpha-ram-se sobre a intrigante questão: o que fazia com que certos actinin-3. Bioessays. 2004;26:786-95.indivíduos superassem marcas em modalidades específicas que 6. Simoneau JA, Bouchard C. Genetic determinism of fiber type proportion in hu-os colocavam à parte do resto da população? Sempre se acredi- man skeletal muscle. FASEB J. 1995;9:1091-5.tou que fatores favoráveis como status nutricional, composição 7. Scott W, Stevens J, Binder-Macleod SA. Human skeletal muscle fiber type clas- sifications. Phys Ther. 2001;81:1810-6.corporal e circunstâncias psicológicas e sociais deveriam estar pre- 8. Clarkson PM, Devaney JM, Gordish-Dressman H, Thompson PD, Hubal MJ, Ursosentes e, quando em equilíbrio com uma variedade de proprieda- M, et al. ACTN3 genotype is associated with increases in muscle strength indes biológicas e mecânicas, estariam, portanto, determinando response to resistance training in women. J Appl Physiol. 2005;99:154-63.características específicas de performance física. No entanto, a 9. Blanchard A, Ohanian V, Critchley D. The structure and function of alpha-actinin.otimização de todos esses fatores não seria suficiente, levando J Muscle Res Cell Motil. 1989;10:280-9.214 Rev Bras Med Esporte _ Vol. 13, Nº 3 – Mai/Jun, 2007
  • 7. 10. Yang N, MacArthur DG, Gulbin JP, Hahn AG, Beggs AH, Easteal S, et al. ACTN3 36. Sahlin K, Katz A, Broberg S. Tricarboxylic acid cycle intermediates in human mus- genotype is associated with human elite athletic performance. Am J Hum Genet. cle during prolonged exercise. Am J Physiol. 1990;259:C834-41. 2003;73:627-31. 37. Myerson S, Hemingway H, Budget R, Martin J, Humphries S, Montgomery H.11. Noegel A, Witke W, Schleicher M. Calcium-sensitive non-muscle alpha-actinin Human angiotensin I-converting enzyme gene and endurance performance. J Appl contains EF-hand structures and highly conserved regions. FEBS Lett. 1987; Physiol. 1999;87:1313-6. 221:391-6. 38. Dzau VJ. Circulating versus local renin-angiotensin system in cardiovascular ho-12. Gimona M, Djinovic-Carugo K, Kranewitter WJ, Winder SJ. Functional plasticity meostasis. Circulation. 1988;77:I4-13. of CH domains. FEBS Lett. 2002;513:98-106. 39. Myerson SG, Montgomery HE, Whittingham M, Budget R, Martin J, Humphries13. 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